针刺联合抗焦虑药物治疗广泛性焦虑障碍患者伴发失眠症状的探索性多中心随机对照试验
广泛性焦虑障碍（generalized anxiety disorder, GAD）是一类常见焦虑障碍，核心表现为持续、泛化且难以自控的过度焦虑与担忧［1］。临床观察及流行病学数据显示，约75%的GAD患者存在失眠主诉，且失眠严重程度与焦虑水平呈正相关［2-3］。二者较高的共病率提示，二者并非单纯的症状重叠，在发病与进展机制上存在交互作用。从临床表现来看，焦虑人群持续的高唤醒状态会破坏睡眠质量；而睡眠缺失又会削弱个体情绪调节能力，提升对负性刺激的敏感性，进一步加重焦虑感受［4-7］。
在神经生理机制层面，过度觉醒是GAD与失眠共有的核心病理特征。过度觉醒可扰乱生理活动，进而影响认知与行为（如持续性担忧、反刍思维），该通路异常被视作联结焦虑与失眠的关键中介机制［8］。焦虑与失眠并存易形成恶性循环，显著提升临床诊疗难度［5］。当前一线治疗方案各有局限：认知行为治疗（cognitive behavioral therapy, CBT）存在起效缓慢、受试者脱落率较高等问题；药物治疗则存在成瘾风险、损害日间功能等不良反应，易降低患者治疗依从性［8-11］。因此，探寻更优化的干预策略具有重要临床意义。针刺作为传统中医疗法，近年来在情绪及睡眠障碍领域已积累大量现代循证医学证据［12-13］。多项随机对照试验与荟萃分析证实，针刺既可有效改善焦虑症状，也能优化睡眠结构［14］。针刺具备多靶点、整体调节、不良反应少的特点，若将其联合起效快速、作用明确的抗焦虑药物，构建针刺联合抗焦虑药的综合干预方案，有望发挥增效减毒的协同作用。本研究旨在探讨相较于单纯药物治疗，针刺联合药物治疗对GAD伴失眠症状患者是否具备更优临床疗效，从而为GAD共病失眠症状患者的临床诊疗与相关研究提供客观依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
研究采用G*Power 3.1软件进行样本量估算，设置显著性水平α=0.05，检验力1-β=0.95，效应量f=0.25。计算结果显示，需要的有效数据总样本量至少50例，每组25例。考虑25%的脱落率，招募入组应不少于62例患者，每组至少31例。
本研究为多中心、随机对照试验，于2024年1月—2025年10月纳入上海交通大学医学院附属精神卫生中心、上海中医药大学附属龙华医院、上海市针灸经络研究所确诊的74例GAD伴失眠症状的患者。本研究为1∶1分层区组随机分组设计，以中心为分层因素，将评估后符合条件的受试者按先后次序随机分为试验组（n=43）与对照组（n=31）。本研究未设置双盲或单盲。
本研究通过了上海交通大学医学院附属精神卫生中心、上海中医药大学附属龙华医院、上海市针灸经络研究所的伦理审批（审批号：2023-64）；研究已在国际传统医学临床试验注册平台（International Traditional Medicine Clinical Trial Registry, ITMCTR）注册，临床试验注册号为ITMCTR2024000826。
1.1.1 纳入标准
（1）年龄≥18周岁，性别不限；（2）符合精神障碍诊断与统计手册第五版（DSM-5）中GAD的诊断标准［1］；（3）汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale, HAMA）>14分［15］；（4）目前存在失眠症状，匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI）>10分［16］；（5）汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD）≤17分［17］；（6）无精神及智力异常，能理解各项量表条文并完成评定；（7）同意参加本研究并签署书面知情同意书。
1.1.2 排除标准
（1）合并严重心、肝、肾等重大躯体疾病或其他器质性睡眠障碍者，以及由甲状腺功能亢进等躯体疾病或其他精神障碍（如抑郁症、双相障碍、精神分裂症等）引发的焦虑症状者；（2）妊娠或哺乳期妇女；（3）有药物滥用或成瘾史者；（4）近3个月接受过系统性失眠治疗，近1个月参与过其他临床试验；（5）需长期夜间工作或作息严重不规律者；（6）HAMD中自杀项得分≥3分者；（7）对针刺治疗存在禁忌或强烈抗拒者。
1.1.3 脱落标准与处理
经知情同意、筛选合格进入随机化试验的受试者，若出现以下情况，不计入数据分析：（1）发现受试者不符合纳入标准或符合排除标准；（2）严重违背治疗方案，如合并使用方案明确禁止的其他干预方法；（3）未进行任何治疗。
1.2 治疗方案
对照组单用抗焦虑药物治疗，试验组接受针刺联合抗焦虑药物治疗，两组均持续治疗8周。
1.2.1 针刺方案
选穴：百会、印堂、神庭、三阴交（双侧）、足三里（双侧）、神门（双侧）、内关（双侧）、太冲（双侧）（定位参照《经穴名称与定位》）［18］。操作方法：患者取仰卧位，所有穴位常规消毒。选用0.25 mm×25 mm、0.25 mm×40 mm无菌针灸针。百会：平刺0.5~0.8寸；神庭：平刺0.5~0.8寸；印堂：平刺0.3~0.5寸；内关：直刺0.5~1.0寸；神门：直刺0.3~0.5寸；足三里：直刺1.0~2.0寸；三阴交：直刺1.0~1.5寸；太冲：直刺0.5~1.0寸。以上腧穴均采用平补平泻手法，以得气为度。治疗30 min/次，3次/周（隔日1次），连续治疗8周，共治疗24次。
1.2.2 药物治疗方案
患者抗焦虑药物由临床医师依据病情开具，选用艾司西酞普兰、帕罗西汀、文拉法辛、丁螺环酮、度洛西汀、坦度螺酮等有明确GAD适应证的药物，研究干预期间维持用药种类和剂量不变。如果受试者出现明显的失眠问题，可短期联用唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆辅助睡眠，单次连续使用不超过3 d，累计使用不超过2周；急性期焦虑发作可给予苯二氮类药物治疗，疗程不超过4周。除研究用药外，不允许新增其他抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、含镇静功效中药制剂及中枢兴奋剂，不允许自行服用褪黑素及褪黑素相关产品。
1.3 疗效及安全性评价
设置5个时间点（V1-基线期、V2-干预1个月、V3-干预结束期、V4-干预结束后1个月、V5-干预结束后3个月）进行临床评估。评价工具包括：（1）HAMA，共17个条目，各条目采用0~4分的5级得分法，总分范围为0~56分，得分越高提示受试者焦虑程度越严重［15］。（2）PSQI，由18个条目组成7个部分，各部分采用0~3分的4级得分法，PSQI总得分为各部分得分之和，总分范围为0~21分，得分越高提示受试者的睡眠质量越差［16］。
主要评价指标为临床治疗有效率，即HAMA减分率≥25%。HAMA减分率=［（V1时间点得分-V3时间点得分）/V1时间点得分］×100%，若该数值≥25%定义为临床治疗有效［19］。次要评价指标为HAMA得分和PSQI得分的干预前后差异及组间差异。
安全性指标为生命体征、治疗副反应量表、不良事件及提前退出情况。所有治疗过程中发生的不良事件如实记录，不良事件的评估包括分类、等级、与治疗的关系、处理措施及结局。
1.4 质量控制方法
所有受试者需经过2名主治及以上职称的精神科医生确诊为GAD，所有参与本项目的评估员为上海交通大学医学院附属精神卫生中心精神病学或应用心理学专业的硕士研究生，并通过药物临床试验质量管理规范（good clinical practice, GCP）培训、伦理培训和HAMA评估一致性培训。针刺治疗由上海中医药大学附属龙华医院睡眠医学中心或上海市针灸经络研究所的针灸临床医生实施，且所有研究人员在试验开始前接受有关本研究规范实施的培训。
1.5 统计学方法
采用SPSS 26.0进行数据分析。有效数据集定义为随机化入组后接受至少1周治疗且有至少1次随访评估数据的受试者，将其末次随访数据作为终点数据纳入分析。使用期望最大法插补对缺失数据进行处理，插补后的数据集可靠性系数α=0.93。
对人口学和基线临床资料进行统计分析：计数资料以相对数呈现，组间比较采用χ2检验；呈非正态分布的计量资料以M（QR）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。采用广义线性混合模型（generalized linear mixed model, GLMM）分析不同测量时点、不同组别的HAMA、PSQI得分，设定γ概率分布，并依据模型信息准则筛选最优模型。为验证结果稳健性，结合数据正态分布情况对HAMA、PSQI得分进行补充分析，采用Wilcoxon符号秩和检验比较干预前后得分，采用Mann-Whitney U检验比较组间得分。此外，为进一步探究两种干预措施对睡眠各维度的影响，采用非参数检验分析PSQI各子维度得分的组内干预前后差异及组间差异。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者入组情况及治疗安全性评价
本研究共筛查212例患者，其中74例符合研究要求并完成随机化分配（试验组43例，对照组31例）。在为期8周的干预期内，共13例患者脱落（试验组11例，对照组2例），脱落原因主要为居住距离过远和时间安排冲突。结合本研究对有效数据的判定标准，最终纳入数据有效的69例患者进行分析，其中试验组38例，对照组31例。
治疗期间共发生2例不良事件：1例中度不良事件，考虑可能与治疗相关，患者于治疗第3周失眠症状加重；1例重度不良事件，与治疗无关，患者突发急性阑尾炎。2名患者出现相关症状后即刻终止治疗，最后临床结局均为好转。
2.2 两组人口学及基线临床资料比较
两组年龄、性别、文化程度、职业状况、婚姻状况、子女情况、家庭人均月收入、基线HAMA得分、基线PSQI得分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
2.3 两组临床治疗有效率比较
对组照临床治疗有效率为61.3%（19/31），试验组临床治疗有效率为89.5%（34/38），两组临床治疗有效率比较，差异有统计学意义（χ2=7.61，P<0.01）。
2.4 两组不同时间点HAMA得分比较
GLMM分析结果显示，HAMA得分的时间主效应（F=68.938，P<0.001）、组别主效应（F=17.896，P<0.001）及组别与时间的交互效应（F=5.090，P=0.001）均具有统计学意义。
将年龄、性别、子女情况及基线HAMA得分纳入GLMM，结果显示，基线HAMA得分对随访期间HAMA得分的影响有统计学意义（P<0.05），但年龄、性别、子女情况对随访期间HAMA得分的影响无统计学意义（P>0.05）。
事后比较结果显示：在V3和V4时间点，试验组HAMA得分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；在V1、V2和V5时间点，两组HAMA得分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
基于GLMM的预测均值结果绘制折线图。如图所示，两组HAMA得分均随时间推移呈下降趋势。基线时（V1），两组HAMA得分水平相近。随访过程中，试验组HAMA得分下降幅度整体大于对照组，且在V3和V4，两组预测均值比较，差异有统计学意义（P<0.05）。
从变化趋势看，试验组在V2至V3阶段HAMA得分下降更为明显，而对照组下降相对平缓，提示干预在中期随访阶段可能具有更明显的减轻焦虑症状作用。至末次随访（V5），两组HAMA得分比较，差异无统计学意义（P>0.05），但试验组仍维持较低水平。
2.5 两组不同时间点PSQI得分比较
GLMM分析结果显示，PSQI得分的时间主效应（F=19.222，P<0.001）、组别主效应（F=16.165，P<0.001）及组别与时间的交互效应（F=4.297，P=0.002）均具有统计学意义。
将年龄、性别、子女情况及基线PSQI得分纳入GLMM，结果显示，基线PSQI得分对随访期间PSQI得分的影响有统计学意义（F=1 775.338，P<0.001），性别对随访期间PSQI得分的影响有统计学意义（F=4.262，P=0.040），但年龄、子女情况对随访期间PSQI得分的影响无统计学意义（P>0.05）。
事后比较结果显示：在V3时间点，试验组PSQI得分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；在其余时间点，两组PSQI得分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
基于GLMM的预测结果绘制出变化情况。
2.6 补充性分析
（1）干预结束期（V3），两组HAMA得分均较基线时（V1）降低，差异有统计学意义（Z对照组=-3.395，P对照组=0.001；Z试验组=-5.269，P试验组<0.001）；试验组HAMA得分低于对照组，差异有统计学意义（U=355.50，P<0.01）。
（2）干预结束期（V3），试验组PSQI得分较基线时（V1）降低，差异有统计学意义（Z=-4.704，P<0.001）；对照组PSQI得分与基线时（V1）比较，差异无统计学意义（Z=-0.870，P=0.390）；试验组PSQI得分低于对照组，差异有统计学意义（U=291.00，P<0.001）。
2.7 两组干预前后PSQI子维度的组内及组间差异比较
基线时（V1），两组7个子维度得分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。干预结束期（V3），试验组睡眠质量、睡眠时间、睡眠效率、日间功能障碍子维度得分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组入睡时间、睡眠障碍、催眠药物维度得分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
干预结束期（V3），试验组睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、日间功能障碍子维度得分较基线时（V1）降低，差异有统计学意义（P<0.05）；催眠药物子维度得分与基线时（V1）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
干预结束期（V3），对照组入睡时间子维度得分较基线时（V1）降低，差异有统计学意义（P<0.05）；睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能障碍子维度得分与基线时（V1）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
3 讨论
本研究采用多中心随机对照设计，从不同层面验证了针刺联合抗焦虑药物与单用抗焦虑药物相比，在治疗GAD伴失眠症状中的优效性。首先，GLMM分析揭示了组别、时间各自的主效应及其交互效应均具有统计学意义，这从整体上确认了两组在HAMA得分和PSQI得分变化趋势上存在本质性差异。进一步控制基线水平和人口学变量后，发现试验组在治疗8周后（V3）的HAMA得分与PSQI得分低于对照组。对HAMA和PSQI分别绘制的预测均值折线图直观呈现了两组在焦虑、失眠方面随治疗时间的变化，试验组相比对照组，改善曲线更陡峭。
非参数检验作为不依赖分布假设的敏感性分析，为上述结果提供了更稳健的补充支持。在V1期，两组的HAMA和PSQI得分无明显差异，确保了组间的可比性。在V3期，两组的HAMA得分相比各自基线都有明显下降，表明无论是联合治疗还是单用药物，都有效地缓解了焦虑情绪。然而，两组的PSQI得分在干预前后呈现出不同的变化：试验组的PSQI得分在治疗后相比基线有显著改善，而对照组则没有前后的显著差异。这一结果提示，单用抗焦虑药虽然可以改善焦虑状态，但其获益没有充分转化为对整体睡眠质量的提升，即对GAD伴失眠症状的患者，情绪症状的缓解不等同于睡眠问题的解决。
最后，本文通过进一步分析PSQI子维度对该结果做更精细地刻画。非参数检验分析结果显示，试验组在睡眠质量、睡眠时间、睡眠效率、日间功能障碍4个维度的改善情况明显优于对照组。基于这一特异的改善模式，可推测针刺治疗相较于药物治疗，在稳定睡眠维持期、提升有效睡眠占比和恢复日间功能方面有更好的作用。多项研究已证实，睡眠连续性差（反映为睡眠效率低下和睡眠时间不足）及由此所致的日间疲劳，是维持甚至加重焦虑障碍的危险因素［20］。这意味着，针刺联合抗焦虑药物治疗在改善焦虑和失眠中具有稳定治疗有效性：针刺通过特异性改善睡眠质量与日间功能，打破夜间失眠与日间耗竭导致焦虑加重的恶性循环，与抗焦虑药物在情绪环节上互补，共同促进更全面的临床改善。
焦虑与失眠的共病机制涉及复杂的神经生理与内分泌通路，其中过度觉醒、自主神经系统失衡与下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）亢进被认为是核心病理特征［21］。焦虑相关的过度觉醒状态会干扰睡眠启动与维持，反过来睡眠不足又加重对负性信息的敏感性，形成恶性循环［3］。既往研究表明，常用抗焦虑药物对睡眠具有异质性。以选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）类药物为代表的抗焦虑药物在一项大样本研究中虽与主观睡眠质量的轻度改善相关，但总体效应较小，PSQI平均下降不足1分，且改善主要体现在睡眠时长、效率等单项指标，未改善整体睡眠情况［22］。另外，苯二氮类药物虽可以缩短入睡潜伏期，但可能干扰睡眠结构从而影响主观睡眠质量［23］。有研究认为，焦虑障碍患者的失眠并非单纯是焦虑的共病，而具有相对独立的病理生理机制［24］。因此，在焦虑症状改善的同时，单用抗焦虑药物对睡眠整体主观感受的改善作用有限。药物虽能调节焦虑相关的皮层和边缘系统的高反应性，但对深层、持续性的生理高觉醒（尤其是夜间皮质醇升高和交感神经过度兴奋）的调节可能不够充分。
近年来，高质量系统评价和Meta分析结果显示，针刺治疗相较于假针刺，在降低HAMA、焦虑自评量表（SAS）、广泛性焦虑障碍7项量表（GAD-7）得分，以及改善PSQI得分方面，均具有统计学意义（HAMA的MD=-2.71，P<0.05；PSQI的MD=-2.83，P<0.05），且对皮质醇（CORT）与促肾上腺皮质激素（ACTH）也有一定调节效果，提示针刺可能作用于HPA轴的相关通路［25-26］。本研究中，试验组在睡眠质量和日间功能障碍的维度上表现出明显优势，为该机制的推测提供了临床层面的支持。
整体而言，本研究聚焦的联合治疗，为GAD伴发失眠症状患者构建了“日间功能-情绪-夜间睡眠”的全方位覆盖。抗焦虑药物可以缓解情绪，针刺则着重修补睡眠。二者的联用对提升患者临床疗效具有实际优势。
本研究创新性：（1）精准定位于GAD共病失眠人群，探索“针刺-药物”联合增效模式，为临床共病处理提供了中西医结合的具体方案；（2）在疗效评价上深入分析了睡眠满意度、日间功能等子维度，为类似研究提供了更细致的临床视角；（3）采用严谨的多中心随机对照试验设计，为针刺疗效提供了高质量的实证证据。
本研究局限性：（1）尽管对本研究患者的用药进行了严格的条件限制，但不同的抗焦虑药物种类、剂量可能仍会影响研究结果。（2）样本量相对有限，可能在一定程度上影响统计效力；同时，本研究评价指标均为主观量表，缺乏客观指标的补充验证。（3）本研究可能受主试效应和安慰剂效应影响。未来的研究可考虑设置单盲或双盲以排除误差，且需要进一步扩大样本重复验证本研究结论，并考虑引入客观生理指标如多导睡眠检测、神经影像学等多维度评估，以为针刺联合抗焦虑药物治疗GAD伴发失眠症状提供更有力的实证证据。
参考文献略
