滥用尼美西泮和替来他明致戒断状态1例
病例信息
滥用尼美西泮和替来他明致戒断状态1例
摘要
病史摘要 患者,男，28岁，因“使用某精神活性物质半个月，停用后言行紊乱4天”入院。
症状体征 体查未见明显异常。精神检查：可引出幻听，凭空听到很多人骂他，议论他。情绪焦虑、紧张，自知力部分存在。
诊断方法家属提供病史，患者滥用两种不明物质半月，后经确认为替来拉明及尼美西泮。精神检查可引出幻听等症状。
治疗方法 苯二氮䓬类药物替代治疗、抗精神病药物对症治疗，支持治疗，以及心理治疗等。
临床转归 患者精神症状完全消失，出院后情绪可，正常工作生活，未再继续滥用药物。
推荐阅读人群 临床心理科；精神科；物质依赖科；药剂科
关键词：滥用；戒断状态；尼美西泮；替来他明；兽用麻醉剂
引 言：尼美西泮是一种苯二氮䓬类药物，属于国家管制的第二类精神药品，在我国暂未临床应用；已有尼美西泮滥用相关报道[1-8]。替来他明是一种兽用麻醉剂，属苯环己哌啶类药物，常用于犬、猫及野生动物的麻醉。在2024年依托咪酯被管制后，替来他明成为“替代”药品被滥用[9-14]。本病例患者滥用上述两种物质，以尼美西泮为主，停用后出现失眠、烦躁及幻觉等症状，经过替代及对症支持治疗等，患者病情痊愈。
临床资料
一般资料
患者,男，28岁，因“使用某精神活性物质半个月，停用后言行紊乱4天”2025-1-31入院。患者半个月前开始可疑使用某些精神活性物质，有片状含服及粉末兑水饮用，每日多次使用，使用后睡眠2小时左右，醒后再次使用。患者自诉对该物质有“心瘾”，控制不住想再次使用。使用后表现行走不稳，轻飘飘，曾有使用后跌倒。使用后言语表达困难，反复说一句话，例如“我我我……”。入院前4天前患者自行停用，后出现失眠、烦躁、全身难受，无法入睡，伴无法的控制眨眼、手抖。入院前1天患者症状加重，伴凭空闻声，听见有人在议论自己。家属带其至当地医院门诊，予药物治疗效果欠佳。为求进一步诊治入院。入院前患者饮食好，睡眠差。近1月体重减轻约2.5kg。
既往史：无头颅外伤，无昏迷，既往无手术史，否认高血压、糖尿病等慢性病史。
个人史：胞3行3，高中学历，经商。吸烟9年，20支/日，偶有饮酒。已婚已育；入院前曾跟妻子发生矛盾离家数日。2024年曾吸食“上头电子烟”（依托咪酯），停用后有手抖等症状，已戒断。
家族史：无特殊。
检查
体格检查：T：36.5℃，P:90次/分，R：20次/分，BP：120/80mmHg，心肺听诊未闻及异常杂音，腹软无抵抗，无压痛、反跳痛及肌紧张，双侧瞳孔对大等圆，对光反射灵敏，四肢皮肤未见皮损及红肿热痛，可自由活动，生理反射存在，病理反射未引出。
辅助检查：外送药物及毛发检测（见图1和图2，患者家属提供的滥用物质）：毛发检出尼美西泮（见图3，检出尼美西泮），未检出替来他明，粉末及药片确认为替来拉明及尼美西泮。尿常规及物质滥用筛查示大麻、可卡因、吗啡、甲基苯丙胺、氯胺酮、3.4-亚甲二氧基苯丙胺均为阴性。心肌酶四项：乳酸脱氢酶119U/L,α-羟丁酸脱氢酶81U/L，肌酸激酶1017U/L，肌酸激酶同工酶24.5U/L.心肌指标二项：高明肌钙蛋白0.0ng/mL,肌红蛋白377.1ng/mL.血常规、生化、电解质等指标均正常。头颅MRI、肝胆胰脾、双肾、输尿管及肾动脉、甲状腺彩超结果均正常，脑电图及经颅多普勒结果均正常。
图1患者家属提供的尼美西泮外观，可见日文文字
图2患者家属提供的替来他明，外包装为一次性简易封口袋，无文字标识，内装有淡黄色粉末，闻之有香气
图3 外送毛发检出尼美西泮
精神检查：神志清楚，接触被动合作，对答切题，诉半月前开始使用朋友提供不知名药片及粉末，药片口服，粉末兑水冲服，使用后全身放松，有轻飘飘的感觉。后自行购买，每天下班后和朋友一起服用，每天6-7片药片。患者诉药品服用后更舒服，使用粉末觉头晕不适遂2次后未再使用。入院前4天停用上述药物，有心理渴求，第2天出现凭空闻声，听到有人讲话，骂自己、议论自己，视物变形，忽大忽小，自觉周围不安全。前情绪可，情感协调，意志行为可，自知力存在，知道自己使用这些东西在国内违法，愿意接受治疗。
诊断与鉴别诊断
初步诊断：使用镇静剂或催眠剂引起的戒断状态（尼美西泮，替来他明）。诊断依据：青年男性，急性起病，患者滥用药物（包括替来拉明及尼美西泮），主要以尼美西泮为主，停用后有失眠、烦躁等戒断反应，伴有幻觉等精神病性症状，根据病史及目前精神检查，考虑为停用后戒断反应。
鉴别诊断：1.脑器质性精神障碍：患者无头颅外伤史，无脑器质性疾病病史，入院神经系统检查未引出明显阳性体征，头颅MRI未见异常，不考虑脑器质性精神障碍。2.急性而短暂的精神病性障碍：患者青年男性，急性起病，表现出丰富精神病性症状，病程不足1月；考虑症状与精神活性物质有关，故不考虑。
治疗
入院后给予地西泮注射静脉滴注奥沙西泮口服替代治疗，小剂量奥氮平控制精神症状及镇静助眠。入院第2天，考虑患者夜间睡眠可，白天显困倦，予调整为口服奥沙西泮，渐减奥沙西泮剂量，至停用，后仅予小剂量奥氮平劳拉西泮治疗。患者心肌酶异常，予果糖二磷酸钠注射液护心治疗，维持水电解质平衡。
治疗结果、随访及转归
入院第2天，患者自诉幻觉消失。精神检查：神志清楚，接触被动，检查合作，多问少答，其称自己目前已无幻听体验，对入院前后事情可部分回忆，情绪尚可，情感协调，意志活动稍减退，自知力存在。给予一般性心理支持治疗预防复吸。
经系统治疗9天后出院。2周后门诊复诊，出院后情绪可，正常工作生活，未再滥用上述药物。
讨论
1.尼美西泮和替来他明概述
患者滥用物质包括尼美西泮和替来他明。尼美西泮（nimetazepam）是一种苯二氮䓬类药物，又称硝甲西泮，具有抗焦虑、镇静、抗惊厥和肌肉松弛作用。该药最早在日本上市，在澳洲及英国等多个国家合法使用，但在我国未作为临床使用。外观为淡黄色、杏黄色或淡绿色的小药片，一面印有“028”字样 ，另一面印有“5”字样[8]。；俗称一粒眠、神仙水、开心佛、红豆、花仔、五仔、红五、K5（k他命5号）。其半衰期在18至34小时之间，代谢后产物可多达12种，体内代谢过程更为复杂，成瘾性更强[5,15]。过量服用后可导致呼吸抑制，严重时危及生命；长期使用会导致注意力及记忆力障碍[6]。已有临床滥用尼美西泮报道，“摇头族”将其合并苯丙胺类兴奋剂使用，用于缓解抵消翻涌的“high瘾”[16]。此外尼美西泮也常被用于合成苯二氮䓬类新型策划药[3]。
替来他明是一种分离性兽用麻醉剂，结构上和氯胺酮相似，是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体PCP结合位点的有效配体，为非竞争性NMDA受体拮抗剂[17-19]。2023年10月依托咪酯被列管以后，替来他明就被作为替代品使用。其滥用方式主要为口服，使用后会出现肌肉抽搐、痉挛等不良反应，也可能出现致幻、心动过速、呕吐、嚎叫等症状，过量摄入甚至会导致浑身麻痹、意识不清，更严重者导致死亡[20-21]。曾有临床报道有滥用兽药“舒泰50”（替来他明125mg+唑拉西泮125mg）3月余，出现丰富的幻视、解离感、四肢共济失调、肌肉阵挛、不能行走及肺部感染和意识改变[21]。
滥用者将两种物质混用，可能是利用其协同效应。尼美西泮可加强替来他明对中枢神经系统的抑制作用，同时又可防止由替来他明引起的惊厥，增强肌松效果，引起浅表性痛觉和内脏的痛觉消失，且不易引起呼吸中枢抑制[22]。
2.诊断相关问题
在诊断方面，需首先明确滥用物质种类。在能确切检出相关物质前，可根据临床症状做出初步判断。本病例中患者滥用药物后，表现昏昏欲睡、口齿不清、行走不稳，考虑为急性中毒，可初步判断为中枢神经系统抑制剂；考虑其戒断症状为与其药理作用相反表现，包括失眠、激越、幻觉等症状，因此予苯二氮䓬类药物替代治疗，疗效显著。此外需排除是否滥用药物急性中毒引起的谵妄等表现，根据病史、末次使用时间及观察病情变化以鉴别。本病例中，常规尿液滥用物质筛查阴性，毛发检测可检出尼美西泮；替来他明未检出原因可能使用频率较低、单次剂量较小有关。
3.治疗相关问题
如本例患者考虑为镇静催眠药物的戒断状态，尼美西泮剂量约为40mg/d（5mg*8片），第一个24小时内给予地西泮15mg静脉，及奥沙西泮90mg/d口服给药替代治疗，疗效显著，患者较快醒转，精神症状消失。提示出现严重戒断反应时，可能需要较大剂量替代治疗；目前尚无尼美西泮换算公式，本病例可供参考[5]。
目前暂无尼美西泮急性中毒及相关治疗报道，根据其药理机制，考虑予苯二氮卓类药物特效解毒剂氟马西尼处理[23]，将来需更多文献和数据支持。对于替来他明急性中毒，考虑与氯胺酮结构相似，参考氯胺酮诊疗指南[24]，无特效解毒剂，考虑以对症支持治疗为主。
4.控制与管理
尼美西泮目前在国内尚未上市，但在部分西方国家上市，在英国因其滥用而被列入《药物滥用法案》C类药物管理[25]。2007年我国已将其作为精神药品列管，2016年最高法并做出司法解释并对其纳入管理并规定了定罪量刑数量标准[26-27]。近10年来不断有新闻报道查在海关等地查获该药物[1-2,4,6-8]，但鲜有滥用相关障碍病例报道。
替来他明为一种兽用麻醉剂，2024年7月我国国家农业农村部、公安部已发文加强对其作为兽用精麻药品管理，同年8月湖南省已将其作为非列管物质临时管制[11]。目前仍该药未作为与人用精麻药品管理作为同等强度管理，可获得性较强，已经逐渐成为依托咪酯、美托咪酯等电子烟的替代品[9,12-14]。在本病例中，患者既往曾滥用依托咪酯，在依托咪酯被列管后，替来他明成为其替代物。对此我国是否需要将兽用麻醉剂药物的购买、使用、储存及销毁流程进行监督列管，对于兽医行业是否需要和人类医疗行业进行相同的管制还有待商榷。
利益冲突声明 所有作者均声明本研究不存在利益冲突
参考文献
[1]广东禁毒.“安眠药”竟是毒品 服用后可能“失忆”甚至“失身”[EB/OL].(2019-03-20) [2025-03-04]. http://static.nfapp.southcn.com/content/201903/20/c2030586.html?colID=14&firstColID=1382.
[2]渝水公安. 涉嫌贩卖毒品！新余一男子被抓……[EB/OL].(2022-03-04) [2025-03-04]. https://www.sohu.com/a/527253758_121123828.
[3]毛鑫. 广州警方侦破一宗特大跨省运输贩卖毒品案[EB/OL].(2020-09-25) [2025-03-04]. https://www.chinacourt.org/article/detail/2020/09/id/5473838.shtml.
[4]河北禁毒. 开工失眠……这种小药丸帮你安稳睡觉？千万别信！[EB/OL]. (2024-05-07) [2025-03-04]. https://www.sohu.com/a/777000635_121106842.
[5]李乐. 新型1,4-苯二氮䓬类物质及其代谢产物的质谱特征研究[D]. 烟台：烟台大学, 2022
[6]新乡公安网.新型“毒品”尼美西泮防范常识[EB/OL]. (2009-05-07) [2025-03-04]. https://gaj.xinxiang.gov.cn/show-19-383.html.
[7]湖南康达精神卫生中心. 自称不知是毒品，女生滥用镇静药上瘾，影响正常生活[EB/OL](2024-02-19) [2025-03-04]. https://news.sohu.com/a/760974019_121642784.
[8]湖南长沙环境生态局. 比安眠药还管用？失眠再严重，这种“神药”也别碰！[EB/OL], (2021-01-19) [2025-03-04]. http://hbj.changsha.gov.cn/xxgk/hbdt/tpxw/202101/t20210129_9757613.html.
[9]马俊,闫昕,张腾,等. 高效液相色谱-串联质谱法测定电子烟油中的替来他明和依托咪酯[J]. 中国司法鉴定, 2024, (3): 55-59.
[10]何思阳,龚飞君,连茹,等. 药物辅助性犯罪案件中替来他明和唑拉西泮及其代谢物的GC-QTOF-MS鉴定[J]. 法医学杂志, 2019, 35(5): 581-585.
[11]本刊讯. 农业农村部、公安部联合发布公告加强兽用麻醉药品和兽用精神药品管理[J]. 中国水产, 2024, 585(8): 11.
[12]中青报·中青网记者 李超. 警惕兽用药“平替”致幻毒品[N]. 中国青年报. 2024-8-5.
[13]刘珺宇. 被加进电子烟的“替来他明”是兽用麻醉药 我国对涉麻精药品等成瘾性物质滥用犯罪，一直保持严打高压态势[EB/OL].(2024-06-30) [2025-03-04]. https://xueqiu.com/1184824257/295696533.
[14]贾婧枭. 兽用麻精药品：不可沾染的“上头平替”[EB/OL].(2024-09-23) [2025-03-04]. https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_28836179.
[15]陈建华,张鹏,曲一泓,等. 服用新型混合毒品中毒死亡1例[J]. 法医学杂志, 2018, 34(06): 617-618.
[16]乐浩鸣. 人体毛发中硝甲西泮的HPLC-MS_MS检测[J]. 刑事技术, 2021, 46(02): 178-181.
[17]Klockgether,Thomas,Turski, et al. Paradoxical convulsant action of a novel non-competitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) antagonist, tiletamine[J]. Brain Research, 1988, 461(2): 343-348.
[18]宋辉,李想,许英健,等. 气相色谱-质谱联用法检测可疑槟榔中非法添加的替来他明[J]. 中国药物依赖性杂志, 2024, 33(2): 126-130.
[19]马俊,闫昕,张腾,等.高效液相色谱-串联质谱法测定电子烟油中的替来他明和依托咪酯[J].中国司法鉴定,2024,(03):55-59.
[20]何思阳,龚飞君,连茹,等. 药物辅助性犯罪案件中替来他明和唑拉西泮及其代谢物的 GC-QTOF-MS 鉴定[J]. Journal of Forensic Medicine / Fayixue Zazhi, 2019, 35(5).
[21]宋苏琪,沈云云,张凯,等. 吸食“舒泰50”致精神及行为异常1例[J]. 中华精神科杂志, 2023, 56(06): 461-464.
[22]姜龙. 小动物麻醉药物及麻醉技术研究进展[J]. 动物医学进展, 2021, 42(5): 101-107.
[23]WANG Na,LIAN Jing-jing,CAO Yan-qing, et al. Flumazenil-insensitive benzodiazepine effects in vitro and in vivo[J]. 中国药理学与毒理学杂志, 2021, 35(09): 692-693.
[24]卫生部办公厅关于印发氯胺酮依赖诊断治疗指导原则的通知[EB/OL].(2012-10-23) [2025-03-04]. https://www.gov.cn/gzdt/2012-10/23/content_2249032.htm.
[25]吕梁市公安局. （识毒 防毒 拒毒）可治疗失眠症、抗惊厥，这种药被列管至今[EB/OL].(2024-11-18) [2025-03-04]. https://m.thepaper.cn/baijiahao_29387664.
[26]北京市药品监督管理局关于转发麻醉药品和精神药品目录(2007年版)的通知[J]. 首都医药, 2008, (1): 26-28.
[27]最高人民法院关于审理毒品犯罪案件适用法律若干问题的解释(法释〔2016〕8号)[J]. 中华人民共和国最高人民法院公报, 2016: 11-15.
病例讨论
帖子中提到尼美西泮半衰期长，本例用了地西泮静脉+奥沙西泮口服。各位老师，你们在遇到这类非临床管制药物滥用时，会优先选长效的还是短效的替代方案？
替来他明作为兽用NMDA拮抗剂，戒断症状与典型苯二氮卓类略有不同。本例中幻听消失较快，大家临床上观察到这种药物混合滥用导致的严重戒断综合征吗？
本帖患者心肌酶升高（CK 1017），考虑为滥用药物引起的心肌损伤或横纹肌溶解风险。在处理此类戒断状态时，除了常规的护心治疗，还有没有更针对性的处理策略？
帖子中提到毛发检测仅检出尼美西泮而未检出替来他明。在实际鉴定工作中，对于此类新型精神活性物质的筛查，有没有更可靠的检测方法推荐，比如质谱分析？
