高效破解CRE感染难题新思路：精准抗菌+全面覆盖

病例信息

病例作者：朱文娟（苏州大学附属第一医院 血液科）

【患者信息】

患者，男，24岁，体重50kg

【主诉】

确诊急性髓系白血病 7 月余，造血干细胞移植后反复发热伴休克

【现病史】

患者2025年2月因反复牙龈出血伴发热至江阴市人民医院就诊，查血常规示白细胞178.67×10^9/L，血红蛋白121g/L，血小板41×10^9/L，外周血原幼细胞98%。2025年3月10日上海瑞金医院复查骨穿，诊断为急性髓系白血病（AML-M4），伴FLT3-ITDp.Y597L610dup（VAF63.9%）、IDH1p.R132H（VAF49.5%）、RAD21p.I579Vfs*32（VAF50.2%）基因突变，染色体46，XY，确诊为急性髓系白血病（FLT3-ITD突变）、高白细胞血症。

2025年3月5日起予IA方案化疗，3月12日加用吉瑞替尼80mgqdpo靶向治疗，化疗后骨髓抑制期发热，3月19日mNGS提示结核硬脂酸棒状杆菌，血培养为人葡萄球菌，调整抗感染方案并拔除PICC导管。4月2日复查骨穿示原幼细胞58.5%（AML-NR骨髓象），MRD25.55%；4月14日复查骨穿示原始细胞15%（AML-PR骨髓象），MRD11.9%，FLT3-ITD阴性；4月18日予D-CAG方案再诱导治疗，期间粒缺发热予广覆盖抗感染治疗。5月26日复查骨穿MRD阴性，基因突变复测阴性，染色体46，XY[20]。

2025年6月于无锡市新吴区新瑞医院行D-CAG方案治疗，6月初出现头痛，6月5日行腰穿+鞘内注射，MRD异常细胞占91.4%；6月10日第二次腰穿+鞘注，MRD见657个异常细胞；6月13日第三次腰穿+鞘注，MRD阴性。6月21日起反复发热伴咳嗽咳痰，6月23日胸部CT未示感染，外周血NGS阴性，期间出现低血压（85/59mmHg），予头孢他啶阿维巴坦、万古霉素、卡泊芬净抗感染。6月24日患者如厕时摔倒，头颅CT提示颅内多发稍高密度结节伴周围水肿，考虑多发脑出血，头颅SWI及增强MRI示脑实质多发占位性病变，考虑白血病脑浸润。

2025年7月1日转入苏州大学附属第一医院血液ICU，7月2日行骨穿示原幼细胞占5.5%，急性白血病免疫分型见3.2%髓系表达幼稚细胞及6.0%早幼粒细胞，一代测序FLT3-ITD阳性；7月5日予吉瑞替尼+VA方案治疗。8月25日复查骨穿MRD<1.2×10^3，FLT3-ITD突变比例0.1%。患者为急性髓系白血病合并中枢侵犯、疾病复发状态，ECOG1分，KPS90分，HCT-CI3分，DRI极高危，于9月22日启动父供子单倍体造血干细胞移植，预处理采用TBI+TBF方案，辅以环孢素、米芙、ATG联合回输后小剂量短程MTX预防GVHD、熊去氧胆酸及前列地尔预防VOD、更昔洛韦预防病毒感染等治疗。9月30日上午回输第三方脐带血（女供男，HLA5/10，O+/O+），下午回输其父亲（HLA9/18相合，A+/O+）外周造血干细胞，含MNC10.92×10^8/kg，CD34+干细胞6.99×10^6/kg，CD3+淋巴细胞1.84×10^8/kg。

移植后+1天（10-01）出现畏寒发热，体温最高38.3℃，伴下肢肌肉酸痛、阵发性腹痛腹泻，升级抗生素为多粘菌素联合泊沙康唑、万古霉素抗感染治疗后体温快速控制，肛拭子、全血及导管血培养回报大肠埃希菌，对多粘菌素、替加环素、氨曲南、阿米卡星敏感，对头孢他啶阿维巴坦耐药。回输后予G-CSF及TPO促进造血重建、丙球免疫支持、来特莫韦预防CMV感染等治疗。

移植后+5天（10-05）晚间起再次反复发热，床边超声示腹盆腔未见明显积液，对症退热、完善血培养，调整抗感染用药后体温仍未控制，并出现血压下降（85/59mmHg）、心率增快、脉氧偏低等休克表现，床边DR示PICC置管术后、双肺少许渗出可能。予告病危、去甲肾上腺素升压、升级抗生素至依拉环素联合亚胺西瑞抗感染后体温仍反复，送检血病原学NGS回报大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌，咽拭子tNGS回报鲍曼不动杆菌，临床化验回报高胆红素血症、心功能不全，调整抗感染用药为氨曲南阿维巴坦钠、亚胺西瑞联合原有万古霉素、泊沙康唑抗感染治疗后患者体温控制、腹痛逐渐缓解。血象于+10d粒系重建，+14d血小板脱离输注。

【既往史】

急性髓系白血病病史。余无特殊

【入院情况】（注：此处指移植后因感染入血液ICU或进入危重状态时的关键情况）

1. 生命体征

10-01：T38.3℃，心率110次/分，呼吸频率20次/分，血压110/65mmHg，血氧饱和度98%。

2. 体格检查

休克貌，余未记录特殊阳性体征

3. 辅助检查

（1）实验室检查

血常规（10-01）：白细胞计数0.29×10^9/L，血红蛋白量62g/L，血小板计数127×10^9/L，中性粒细胞计数18.29×10^9/L；

感染指标（10-01）：PCT0.55ng/mL，C反应蛋白83.8mg/L；

细胞因子（10-01）：IL-6730pg/mL，IL-10506pg/mL，TNFα41.23pg/mL，IL-8>2500pg/mL。

（2）病原学检查

肛拭子（09-30）大肠埃希菌 

图1

外周血+静脉导管血培养（10-01）：大肠埃希菌

图2

【主要诊断】

1. 脓毒症休克

2. 多重耐药革兰阴性杆菌（CRE）血流感染（大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌）

3. 异基因造血干细胞移植术后状态，极重度粒细胞缺乏伴发热

4. 脓毒性心肌病

5. 高胆红素血症（脓毒症相关肝损伤）

6. 急性髓系白血病（FLT3-ITD突变，移植后）

【治疗经过及结果】

1. 治疗经过

（1）初始抗感染治疗（移植后+1天起）

治疗目标：控制粒缺期发热。

用药方案：多粘菌素150mgq12h+万古霉素100万uq12h+泊沙康唑300mgqd，均为静脉输注。

疗效评估：部分有效，体温曾快速控制，但后续再次发热，提示感染未完全清除或出现新感染灶。

（2）升级抗感染治疗（移植后+5天起，休克期）

治疗目标：逆转脓毒症休克，覆盖多重耐药G-菌。

用药方案：继续万古霉素+泊沙康唑维持G+菌和真菌覆盖，加用依拉环素50mgq12h+亚胺西瑞1.25gq6h，均为静脉输注；同时予去甲肾上腺素升压支持。

疗效评估：部分有效，患者血压趋于稳定但持续高热。

（3）精准抗感染治疗（休克期，基于药敏调整）

治疗目标：精准打击多重耐药G-菌，彻底控制感染，保护脏器功能。

用药方案：氨曲南阿维巴坦钠2.0gq6h+亚胺西瑞1.25gq6h+万古霉素100万uq12h+泊沙康唑300mgqd，均为静脉输注。

（4）辅助治疗：

循环支持：去甲肾上腺素升压，维持重要脏器灌注。

心脏保护：监测心功能标志物，加用新活素改善心功能。

肝脏保护：停用依拉环素，继续使用熊去氧胆酸，加用腺苷蛋氨酸联合苦黄退黄治疗。

免疫支持：定期静脉输注丙种球蛋白。

成分输血：定期输注红细胞和血小板，维持血红蛋白和血小板在安全水平。

2. 治疗结果

（1）症状改善

患者体温快速控制，腹痛逐渐缓解，休克纠正，无明显不适症状

（2）指标转归

10-05：白细胞计数0.02×10^9/L，血红蛋白量46g/L，血小板计数19×10^9/L；PCT1.65ng/mL，C反应蛋白206mg/L；细胞因子：IL-6>2500pg/mL，IL-102495pg/mL，TNFα117.14pg/mL，IL-8>2500pg/mL。

10-07：白细胞计数0.01×10^9/L，血红蛋白量57g/L，血小板计数7×10^9/L；PCT6.79ng/mL，C反应蛋白389mg/L；胸痛组套：hs-cTnT19.35ng/L，NT-pro-BNP10124pg/mL；细胞因子：IL-6417pg/mL，IL-10156.56pg/mL，IL-8>2500pg/mL。

10-10：白细胞计数0.63×10^9/L，血红蛋白量58g/L，血小板计数14×10^9/L；PCT2.11ng/mL，C反应蛋白81.7mg/L；细胞因子：IL-66.93pg/mL，IL-1025.19pg/mL，IL-8132.96pg/mL。

PCT从峰值6.79ng/mL降至2.11ng/mL。

图3

C反应蛋白从389mg/L降至81.7mg/L

图4

心功能标志物（hs-cTnT、NT-pro-BNP）及胆红素水平回落

图5

【病例思考与总结】

本例为伴FLT3-ITD突变、IDH1突变及中枢神经系统浸润的极高危AML患者，核心挑战在于白血病本身的高复发风险与移植后极重度粒缺状态下的免疫缺陷。此次脓毒症休克由多重耐药革兰阴性菌（MDR-GNB）引起，此类感染起病迅猛、死亡率高，是移植后最凶险的并发症之一。

根据《中国碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌感染诊断与治疗指南（2024版）》等权威推荐，对于CRE等高危MDR-GNB，联合方案是治疗基石。本病例的治疗转折点在于依据病原学NGS和药敏结果，及时将方案精准调整为氨曲南/阿维巴坦钠联合亚胺西瑞。该组合的临床价值主要体现在两方面：一是精准靶向，阿维巴坦可抑制AmblerA、C类和部分D类β-内酰胺酶，氨曲南可稳定耐金属酶水解，两者联用形成对KPC、ESBL及产金属酶CRE的「双覆盖」，有效应对了头孢他定/阿维巴坦钠耐药的情况；二是安全性佳，相较于多粘菌素等传统方案，其肾毒性及神经毒性显著降低，更适合器官功能已受损的危重患者。

此病例成功诠释了在移植后复杂感染中，基于快速病原诊断和耐药机制研判，合理应用新型联合方案是挽救患者生命的关键。

【专家点评】

本病例为 ELN 指南分层的 AML 伴 FLT3-ITD 高危组患者，诊疗过程亮点突出，极具临床参考价值。首先，快速反应与精准诊断：患者为青年男性，根据ELN指南分层属于AML伴FLT3-ITD高危组。在诱导治疗期已发生血流感染，骨髓移植后再次出现大肠埃希菌血流感染、脓毒性休克。诊疗团队在病情变化时反应迅速：一是在粒缺发热时立即进行肛拭子及血培养，抢先覆盖潜在病原体；二是在移植后+5 d发生休克时即时送检外周血mNGS，24 h内确认大肠埃希菌和碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯杆菌；三是依据耐药机制，将针对头孢他啶/阿维巴坦钠耐药的方案迅速调整为氨曲南/阿维巴坦钠联合亚胺西瑞，实现「精准打击」。其次，精准针对耐药机制：在感染病情恶化时，用药方案精准兼顾「双酶」抑制：阿维巴坦可抑制A/C/D类ESBL及KPC酶，而氨曲南可避免被金属酶水解，因此对产NDM-1或IMP-4等金属酶的CRE仍保持活性。此外，全面的支持治疗：在移植后的骨髓空虚期，积极给予各脏器功能支持治疗，并实施广谱抗感染策略，顺利帮助患者度过骨髓空虚期。

从预后来看，患者从移植后+5 d起持续高热并出现脓毒性休克，PCT峰值达6.79 ng/mL，IL-6＞2500 pg/mL。换用氨曲南/阿维巴坦钠联合亚胺西瑞方案48 h后，体温恢复正常，升压药撤离，PCT降至2.11 ng/mL。移植后+10 d粒细胞重建，+14 d血小板脱离输注，肝酶及胆红素同步回落，感染相关的器官损伤完全可逆。患者存活出院并继续接受移植后随访。尽管病情恶化时出现多器官功能衰竭，但随着治疗推进，脏器功能逐步恢复，且未观察到抗生素相关的肝肾毒性或神经毒性。

该病例给我们的临床启示是：

1.移植后早期（≤+7 d）出现休克时，需高度警惕CRE血流感染，同时积极排查急性GVHD或植入综合征。在病原体筛查中，除血培养和CRP、PCT等感染指标外，送检NGS可较培养结果提前24–48 h获得病原信息，从而及时指导抗感染方案的调整。

2.对于头孢他啶/阿维巴坦耐药的CRE，应考虑到产金属酶的可能，氨曲南/阿维巴坦钠是有效的一线替代方案。

3.脓毒症心肌病及胆汁淤积多由感染损伤所致，而非药物毒性，在及时控制病原后大多可逆；治疗重心应始终遵循「先救命、后调药」的原则。

氨曲南/阿维巴坦钠具有独特的作用机制，阿维巴坦可抑制KPC、OXA-48等酶，而氨曲南本身不被金属酶水解。此外，安全性良好，肾毒性发生率<5%，神经毒性<1%，适用于已合并高胆红素血症、血流动力学不稳定的移植患者；药物相互作用少，与钙调磷酸酶抑制剂、米芙等联用时无需调整剂量，适合移植后患者使用。

综上，该病例以快速病原诊断和耐药机制分析为核心切入点，通过新型抗生素联合方案成功逆转移植后 CRE 脓毒症休克，为血液科临床处理高危 AML 移植后多重耐药菌感染提供了宝贵的实战经验。

点评专家：刘子溢-苏州大学附属第一医院-血液科