【资料】血浆净化与肾脏移植

血浆净化与肾脏移植
——移植相关抗体和免疫复合物的祛除
日.本东京医科大学 肾脏病综合医疗中心 泌尿科 田边一成 高桥公太

一、关于疾病的概念及与病因的关系
对肾移植的血浆净化疗法（Plasmapheresis,PP）应用的历史很短。1987年，Cardella等最初将PP疗法用于急性排异反应。关于应用PP治疗排异反应的机理，认为是①有害抗体（对移植的重要抗体是抗供体淋巴细胞抗体和红细胞抗体）的祛除；②免疫复合物的祛除；③体液免疫调节作用和基于体液免疫的细胞免疫的调节作用。对免疫反应模式理解之后，便很容易理解肾移植排异反应的治疗，在理论上PP疗法是一种最佳的选择。但是直到目前，许多医院应用PP疗法治疗肾移植排异反应，不一定得到预期的结果。更由于环孢素、鼠单克隆抗体（muromonab）CD3(OKT3多克隆抗体)、脱氧斯泼耐林（deoxyspergnalin）等新的排异反应治疗剂的应用，显著提高了器官移植的成功率，因而使PP疗法失去了在排异反应上的治疗作用。
然而，伴随新的免疫抑制剂的开发和移植成功率的提高，对ABO血型不合或抗T细胞抗体阳性，这些历来认为不是移植适应症的病例，利用PP治疗则使移植成为可能。
因而，PP疗法对器官移植的应用，就不仅是治疗急性排异反应，而且是扩大了移植的适应症，可以将器官移植应用到ABO血型不合和抗供体淋巴细胞阳性的病例。

二、适应症的标准和效果
1.  对急性排异反应PP疗法的应用
对急性排异反应的PP疗法适应症，虽还不十分明确，但一般而言，用于对类固醇抵抗的排异反应病例更好。其结果如表1所示（据Kirubakaran,Allen,Cardella等的对比试验）。
表1 对排异反应的血浆置换治疗结果
报告者  报告年  病例数  适应症  治疗效果  移植肾生存率（1年）
Cardella等  1978  13  SR  7/13(54%)  
Naik等  1979  4  SR  4/4(100%)  
Rifle等  1979  15  SR  9/15(60%)  67%
东间等  1980  5  SR  3/5(60%)  50%
Allan等  1980  28  SR  20/28(71%)  对44%的29%
Kirubakaran等  1981  24  SR  3/12(25%)  对25%的50%
Adams等  1981  51  SR  33/51(65%)  47%
Power等  1981  7  SR  0/7(0%)  
Alijani等  1983  25  SR  20/25(80%)  56%
Banowsky等  1984  32  SR  19/32(59%)  56%
Hendrick等  1984  6  CR  4/6(67%)  
Fassbinder等  1985  26  SR,AVR  22/26(85%)  对85%的71%
Langley等  1985  31  SR,AVR  19/31(61%)  60%
注：SR为类固醇抵抗性排异反应，AVR为急性血管排异反应，CR为慢性排异反应
最近Fassbinder等报告，根据移植肾活检所见提示对血管型排异反应的病例使用PP疗法，以间质中细胞浸润为主者给予抗胸腺细胞球蛋白（Antithymocyte globulin,ALG）治疗获得了良好的效果。在26例中有22例（85%）经PP治疗，类固醇抵抗性排异反应得到缓解。由此得出结论：对排异反应的治疗，应根据组织病理学类型选择治疗方法。
关于排异反应的PP疗法，其疗效机理还不十分清楚，引人注目的学说是除去HLA 抗体。东间等、Cardella等，对抗淋巴细胞抗体阳性的病例，使用PP疗法，观察到伴随抗体消失的同时，排异反应也得到缓解。
2.  移植前使用PP治疗
移植前使用PP治疗的适应症主要有：①ABO血型不合者之间的肾移植；②抗供体淋巴细胞抗体阳性的肾移植；③异种移植。本文主要讨论ABO血型不合的肾移植问题兼论抗淋巴细胞抗体阳性的肾移植问题。
输血、妊娠、二次或三次移植之际，往往产生抗供体淋巴细胞抗体。在使用死体肾较多的欧美国家，有可能等待使用抗淋巴细胞抗体阴性的供体。而在死体肾极少的***，几乎都是使用活体肾。由于供体ABO血型的不配合，不少病例得不到供体肾。有报告采取积极的PP疗法，除去抗供体淋巴细胞抗体后进行肾移植成功的病例。Taube等和Fauchald等分别报告对抗抗淋巴细胞抗体和交叉反应阳性的病例，进行10次PP疗法，同时使用环磷酰胺、硫唑嘌呤、皮质类固醇治疗，使交叉反应阴转，获得良好的肾移植效果。
作者等已经有8例术前使用PP疗法及免疫抑制剂，使抗淋巴细胞抗体阴性化后进行肾移植获得良好的结果。

三、实施方法
1.  对急性排异反应的应用
与通常的血液净化疗法相同。
2.  移植前的应用
以下主要介绍作者等使用的方法。对抗淋巴细胞抗体阳性的患者，至少观察6个月，如抗体不阴转，则使用PP疗法。用于抗淋巴细胞抗体除去的PP疗法方案如表2所示。为防止抗体再产生，使用环孢素A（CYA）2mg/kg/d，甲基强的松龙（MP）8mg/d，硫唑嘌呤（AZ）50mg/d，在每次透析后给药。对部分ABO不合的病例施行脾摘除。
表2 对肾移植前抗体阳性病例的治疗方案
（1）  适应症抗体阳性时至少观察6个月，在无阴转的情况下采取以下治疗措施（2）  术前免疫抑制剂Ciclosporin 2mg/kgMethylprednisolone 8mg/dMizoribine or Azathioprine 50mg/d（3）  利用DFPP、免疫吸附，积极除去抗体直至至少T细胞抗体阴性化  （4）  肾移植时Ciclosporin 10mg/kg,→渐减Methylprednisolone 500mg/d→渐减Azathioprine or Mizoribine 1~2mg/kg→渐减ALG（预防性应用） 1500mg/d(14d)切脾（5）  排异反应时Methylprednisolone 500mg×2冲击治疗鼠单克隆抗体(Muromonab CD3) 5mg,10dayDeoxyspergualin（6）  移植时期至少在T细胞抗体阴性化后进行

四、病例报告
病例1，40岁男性。期望用HLA-AB,DR单倍体血液型O型相同的母亲作为供体。但是交叉配型组合T细胞10%、B温抗体（Bw）40%、B冷抗体（Bc）40%，为阳性。观察经过1年，交叉配合反应无阴转，于是给予免疫抑制剂和PP疗法，抗体阴性化后实施活体肾移植，同时脾切除。术后合并巨细胞病毒（CMV）性肺炎，经用Ganciclovir（更昔洛韦）治疗，病情改善。

病例2，35岁男性。其姐拟供给活体肾。来院检查T细胞抗体阳性。给予免疫抑制剂和进行PP治疗，T细胞抗体阴转后施行肾移植和脾切除。术后合并出血性膀胱炎（腺病毒Ⅱ型感染）和CMV感染，给予Ganciclovir治疗，病情改善。

五、效果
效果的判断依据供体抗淋巴细胞抗体价的测定。作者等的结果显示，由于移植前后的治疗，抗淋巴细胞抗体价的变化如表3所示。至少在移植前T细胞抗体阴性化。8例中有2例移植肾功能丧失，其余6例移植肾功能良好。所幸的是没有发生致命性并发症。
表3 血液净化治疗前后交叉配合试验结果的变化
病例  血液净化前（最大值）%  血液净化后（移植术前）
  T  Bw  Bc  T  Bw  Bc
1.HK  10  40  80  0  0  20
2.HO  10  20  80  0  0  20
3.FS  30  100  0  0  40  0
4.ST  20  90  90  0  0  0
5.TK  80  100  100  0  0  0
6.KT  100  100  100  0  40  20
7.KO  100  100  100  0  0  0
8.SI  80  60  30  0  0  40
注：T为T细胞抗体，Bw为B细胞温抗体，Bc为B细胞冷抗体

六、实施上的注意点
1. 对急性排异反应注意纠正低白蛋白血症。
2. 在移植前PP应用疗法时必须特别注意以下几点：
（1）  低纤维蛋白原血症伴手术中凝血障碍；
（2）  低白蛋白性水肿和有效血容量减少；
（3）  手术中需要充分止血和补充白蛋白。

本文简要介绍了PP疗法对排异反应和移植术前的治疗效果。

注：ciclosporin / 环孢素          mizoribine / 咪唑立宾
  methylprednisolone / 甲基泼尼松龙    deoxyspergnalin / 脱氧斯泼耐林
  azathioprin / 硫唑嘌呤          ganciclovir / 更西洛韦