引发长期发热的Still病的诊断与治疗

前言

不明原因发热是一个非常具有挑战的临床难题。而Still病（SD）是这类不明原因发热疾病谱里的重要疾病种类。

在过去，该病分别命名为全身型幼年特发性关节炎（sJIA）和成人期Still病（AOSD）；2024年，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/欧洲儿科风湿病学会（PReS）联合发布指南，建议把其共同命名为Still病^[1]。

在《长期发热的Still病有哪些临床特征，需要如何识别？》介绍了SD的临床表现，本期文章讨论诊断与治疗。

什么时候怀疑Still病？

参考2024年发布的EULAR/PReS联合指南，符合如下情况者应怀疑SD^[1]：

1. 一日1次或一日2次的高峰热（≥39°C），持续≥7天；
2. 伴随发热而出现的皮疹；
3. 有可能出现关节痛/肌痛；但不是必然的；
4. 高炎症提示：中性粒细胞白细胞增多、红细胞沉降率（ESR）升高、血清C反应蛋白（CRP）和铁蛋白偏高。

然而，和上述表现相似的疾病有很多。感染性疾病、肿瘤、炎症性疾病等等都可能。医生首先要注意的点是，SD患者会发生自发性的体温下降，表现为大多数患者在没有药物干预下体温下降至正常，小部分会降低到低热（＜38.3℃）^[2]。

自发性的体温下降——这是SD与很多发热疾病截然不同的点。持续高热，体温不干预便不下降，这可否定SD。

注意，小部分患者在刚开始不是这样的发病模式，而是持续发热，或者完全不发热，但最终会走向这样有自发体温下降的高峰热模式^[2]。

在刚发病时，SD患者还可有咽痛^[3-4]，这点成人SD患者更常见到^[4]。而SD患者后续反复发作时，咽痛发生率就显著下降^[5]。

在过去，常常用铁蛋白显著增高来提示SD，但是的确有小部分SD患者的铁蛋白仅仅是稍增高，幅度不大^[6]。再考虑到很多发热疾病都有铁蛋白增高，该检测的特异性不够。

因此，在今天一旦临床怀疑（特定发热模式、白细胞增高、CRP高等）就应该立即检测血清白细胞介素（IL）18、S100 A8/A9（也称为血清钙卫蛋白）和S100 A12^[1]。

为与其他疾病鉴别，医生应仔细完善病原学检测、淋巴结活检等，这有利于和感染性疾病、血液肿瘤等疾病鉴别。

注意并发MAS

SD患者可以在病程中的任何时间点，突发致命性并发症：巨噬细胞活化综合征（MAS）^[1]。这个时间点可能是：刚SD诊断时、SD病情得到良好控制时、SD病情控制好后的减药过程中……

而动态检测铁蛋白数值的变化，有助于早期发现MAS。对于疑似MAS，或MAS高风险的SD患者，应每天，甚至一天内两次检测铁蛋白^[1]。

血清sIL-2R、CXCL-9、IL-18水平、腺苷脱氨酶2（ADA2）活性、活化的CD8 T淋巴细胞百分比，或可能活化的CD4+或单核细胞，是新的评估MAS的血清检测项目，它们对诊断MAS具有较高的敏感性、特异性^[1,7]。

对于MAS的临床表现、诊断与治疗，将专题讨论。此处不再赘述。

鉴别诊断

任何的诊断都是一个不断的反复的鉴别诊断过程。在诊断SD时，医生要仔细鉴别那些可能的混淆疾病。

1

 腺苷脱氨酶2缺乏症

腺苷脱氨酶2缺乏症（DADA2）是一个可以引起发热、血管炎、淋巴结肿大等问题的自身炎症性疾病。

DADA2的发热没有固定模式，但可能一段时间里和SD相似，因此该病有可能与SD混淆^[8]。我国天津市儿童医院风湿科曾报道一例DADA2与儿童SD混淆的病例^[9]。

DADA2患者的ADA2活性严重下降，几乎是0或者接近于0^[8]，而SD患者并发MAS时，ADA2是增高的^[1,7]。另外，川崎病患者的ADA2也是正常的^[7]。

（补充阅读：罕见病挑战（8）：DADA2的诊断与治疗）

2

 其他单基因自身炎症性疾病

与DADA2类似，很多自身炎症性疾病都存着长程发热，比如，家族性地中海热（FMF）、高IgD综合征（也叫MKD）、肿瘤坏死因子（TNF）受体1相关周期性综合征（TRAPS）、冷炎素周期性发热综合征（CAPS）、VEXAS综合征等等。

但是，多数情况下，这些疾病的发热模式与SD颇为不同。虽然可能少数病人会在某个段时间内发生与SD相似的发热模式。对上述疾病颇为熟悉的情况下，与SD鉴别并不困难。

而且，新近研究证实，IL-18水平可以协助与这些疾病鉴别^[10]。

图1. 经典的自身炎症性疾病的发热模式^[11]

3

 LACC1缺陷相关幼年特发性关节炎

幼年特发性关节炎（JIA）通常被认为是一个多基因疾病。然而，2015年一项研究发现了LACC1缺陷相关的全身型幼年特发性关节炎（sJIA）——儿童发病的SD^[12]。

LACC1也叫FAMIN，是一种在髓系细胞中表达的47-kD蛋白^[13-14]。

尽管已经有多个LACC1缺陷相关幼年特发性关节炎的报道^[15-18]，比如，武汉儿童医院就曾于2023年^[17]、深圳市儿童医院于2024年都有报道^[18]，但是研究未能发现LACC1与炎症小体、干扰素等关联起来，而是注意到它和巨噬细胞有一定关联^[19]。其具体是如何引发JIA，还待进一步研究。

目前尚无确定LACC1缺陷相关幼年特发性关节炎的临床特征，比如，武汉儿童医院、深圳市儿童医院报道的病例都没有显著的发热，但在其他国家的报道里，却有很多类似SD发病的JIA病例。笔者建议，对于任何JIA，包括幼年起病的SD都应怀疑该病可能。

4

 自身免疫性淋巴细胞增生性综合征

自身免疫性淋巴细胞增生性综合征（ALPS）通常在出生后头几年内发病，最常见的首发临床表现是非感染性非恶性淋巴细胞增生（表现为淋巴结肿大、脾肿大和/或肝肿大）和自身免疫性血细胞减少（包括血小板减少和溶血性贫血）。淋巴瘤是其晚发并发症^[20]。该病也有相对突出的IL-18增高^[20]，这点与SD相似。儿童SD务必考虑到和ALPS鉴别。

5

 Castleman病

Castleman病也叫血管滤泡性淋巴结增生，是一组具有共同组织病理学特征的异质性淋巴细胞增生性疾病。该病大体可以分3个类型。临床上主要表现为发热、淋巴结肿大等。该病有相对突出的IL-6增高^[2]。但该病的IL-18也可能增高，但似乎没有SD突出。对Castleman病熟悉的医生，不难与SD鉴别。

6

 血管内淋巴瘤

血管内淋巴瘤（IVL）是一种极其罕见的非霍奇金淋巴瘤亚型，因为该病是小血管腔内淋巴瘤细胞增生，特别是在毛细血管和毛细血管后微静脉内，血管外无明显肿瘤团块，外周血也检测不到循环肿瘤细胞^[2]。所以该病诊断相当具有挑战性。

IVL的临床表现多种多样，主要以发热、体重减轻、乏力等全身症状为主。虽然在西方常常有神经和皮肤受累^[2]，但在东亚相对少见，因此与SD鉴别相当困难。

根据日本的一项研究：相对IVL，SD患者主要是铁蛋白、IL-18有显著增高，而IVL患者有显著的sIL-2R增高，尽管SD患者的sIL-2R也有增高，但幅度远不如IVL^[21]，但最终的鉴别仍依赖于病理诊断。

7

 感染性疾病、肿瘤性疾病

结核感染、肾细胞癌、淋巴瘤、白血病等等都可能带来长程发热。根据先定位（找病灶），再定性（定疾病诊断）的方式可以帮助医生更好的明确诊断。

总的来说，对各类长程发热疾病越熟悉，越不容易发生误诊。

治 疗

SD患者治疗应尽量实现疾病临床非活动性（CID），CID的定义是指任何时间点^[1]：

没有任何SD相关表现，包括正常急性期反应物，如血沉（ESR）或CRP。如果进行多次急性期反应物测量，则所有措施都必须正常（除非存在其他原因来解释异常值，例如因为贫血而引发的ESR稍高）。

而临床缓解可定义为：CID维持≥6个月，无论治疗状态如何。

治疗的最终目标是无药物治疗下的临床缓解。而为实现这一目标，2024年EULAR/PReS联合指南建议设置的中间目标^[1]：

• 第7天，发烧消退，CRP降低>50%；
• 第4周时，无发烧，活动（或肿胀）关节计数减少>50%，CRP正常，医生和患者/家长对视觉模拟评分法（VAS，0–100）的总体评估低于20；
• 在第3个月，糖皮质激素剂量低于0.1（成人）或0.2（儿童）mg/kg/天的CID；
• 在第6个月，没有糖皮质激素应用的CID。

根据目前的研究，对于任何确诊SD的患者，应尽快启动IL-1或IL-6抑制剂^[1]。

在确诊前，阿司匹林以外的非甾体抗炎药（NSAID）均可用于控制症状。尝试NSAID单药治疗一般不应超过1-2周，因为在此期间通常很快即可看出是否需要加用其他药物^[1-2]。

在最初发病时，IL-1或IL-6抑制剂与糖皮质激素联合使用是常见的。但要尽快减量糖皮质激素，从而控制糖皮质激素的副反应。

在使用IL-1或IL-6抑制剂的时代，甲氨蝶呤的使用在逐步减少。目前仅限于协助IL-1或IL-6抑制剂治疗，从而减少糖皮质激素的使用。在减量IL-1或IL-6抑制剂前，应确保无激素CID维持3-6个月^[1]。

实际上，与IL-1抑制相比，IL-6抑制期间感染性不良事件（重症和非重症）更常见^[1]。

就如前述，IL-18是重要的病理生理意义，也是诊断的重要标志物。那么靶向IL-18的治疗就成为很自然的选择。但很可惜的是，抑制IL-18的重组结合蛋白治疗成人发病的斯蒂尔病（AOSD：NCT02398435 II期）于2016年7月完成，初步证实了其安全性^[23]，但后续没有新的动向。

AVTX 007是一种抗IL-18单克隆抗体，专为治疗自身炎症性疾病而开发。早期临床开发正在进行中（NCT04752371），期待后续结果^[24]。

APB R3是一种长效重组融合蛋白，由IL-18BP与抗人血清白蛋白Fab片段融合。关于其在治疗AOSD中的作用的研究正在进行中^[24]。

Rood等描述了一份病例报告，其中IL-1β/IL-18联合阻断是SJIA-LD（难治性全身性幼年特发性关节炎相关肺病）的一种新治疗方法，初步看来是安全有效的^[24]。但还需要更多研究来明确其临床价值。

Emapalumab是一种抗IFN-γ抗体，已经在SD相关的MAS治疗试验里得到初步验证^[25-26]，并被FDA批准。Emapalumab能否用于未并发MAS的单纯SD？尚需更多研究证据提供支撑。

至于MAS和SD-LD治疗，在后续篇章详细讨论。

往期回顾：

1. 引发长期发热的Still病是一种怎样的疾病?

2. 长期发热的Still病有哪些临床特征，需要如何识别？

参考文献（上下滑动查看）：

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