Nature 汉族最大人群规模相关基因疾病风险
Chen, HH., Chen, CH., Hou, MC.et al. Population-specific polygenic risk scores for people of Han Chinese ancestry. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09350-y TPMI 是目前已公开发表并可用于系统遗传分析的最大规模汉族人群GWAS资源。
关键词：polygenic risk score, PRS； Han Chinese ancestry； population-specific genetic architecture； phenome-wide GWAS；Taiwan Precision Medicine Initiative, TPMI； precision medicine； genetic risk prediction
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主要研究结果
1. 研究总体设计与分析范围 研究基于 台湾精准医学计划（Taiwan Precision Medicine Initiative, TPMI）的 463,447 名汉族个体，结合电子病历信息，进行了全表型 GWAS（phenome-wide GWAS）分析。一共分析了 695 个疾病表型和 24 个定量性状，范围涵盖代谢、免疫、感染、肿瘤、心血管等主要疾病类型。
2. GWAS主要发现
在整个 GWAS 分析中，研究共检测到 2656个独立的变异–性状关联信号，其中 95个为首次报道的新发现。 这些新信号涉及 50 个疾病表型和 7 个定量性状，反映出汉族人群中一些独特的遗传结构。
代表性新发现：
3. 遗传力与共定位（Colocalization）分析
研究进一步用 LDSC 方法估算了性状的 SNP 遗传力。代谢和眼科相关性状的遗传力较高，比如： 身高（h²=0.32）、BMI（0.22）、HDL胆固醇（0.19）酒精依赖（0.21）、开角型青光眼（0.16） 在基因层面上，有 329 个基因对性状遗传力贡献显著，其中不少表现出“多效性”（pleiotropy）。例如 APOE 同时与脂质代谢和阿尔茨海默病相关，ABCG2同时影响尿酸水平和痛风。结合 GTEx、MAGE 以及日本eQTL 数据的共定位分析，研究共找到 391 个可能通过基因表达影响表型的基因。
4. 遗传相关性与表型聚类
通过计算性状间的遗传相关（rg），作者发现疾病可以分成三个遗传聚类：
1. 心血管–代谢类：包括 2 型糖尿病、高血压、血脂、BMI 等
2. 免疫与感染类：如系统性红斑狼疮、银屑病、乙肝等
3. 肾脏功能类：：尿酸、肌酐、尿素氮、痛风、慢性肾病 这说明很多疾病在遗传基础上是相互联系的，比如代谢疾病之间的重叠风险非常明显。
5. 多基因风险评分（PRS）模型性能
作者利用五种算法（LDpred2、Lassosum2、PRS-CS、SBayesR、MegaPRS）构建 PRS 模型，其中 LDpred2 效果最好。
在 265 个疾病模型中，有 105 个达到显著水平（AUC > 0.55, P < 0.05）。其中表现较好的疾病包括：
1. 强直性脊柱炎（AUC ≈ 0.81）
2. 银屑病（≈ 0.71）
3. 系统性红斑狼疮（≈ 0.70）
4. 2型糖尿病（≈ 0.64）
5. 乙型肝炎（≈ 0.65） 36 个性状的 PRS 模型解释了其 SNP 遗传力的一半以上，说明模型性能已经非常接近理论极限。
6. 多性状PRS（PRSmix⁺）的优化效果
为了利用疾病间遗传重叠，研究开发 PRSmix⁺模型，将同一聚类内疾病的PRS信号联合训练。
多性状建模显著提升预测效能（P = 1.07×10⁻¹³）。
7. 跨人群验证（External Validation）
研究还在不同数据集上验证了模型的普适性：
1. 台湾生物银行（TWB）：AUC 0.55–0.71
2. 英国生物银行东亚样本（UKB-EAS）：AUC 0.56–0.63
3. All of Us 东亚样本：AUC 0.52–0.71 结果显示汉族特异性模型在东亚样本中表现稳定，并且整体优于用欧洲人群构建的PRS模型，证明了人群特异性的重要性。
8. 遗传风险与总体健康（PheWAS层面）
研究者进一步分析了 131 个PRS模型与总体健康指标（就诊次数、住院天数）的关系。结果发现：
1. 遗传风险可以解释 约8.5%的就诊次数和 约10%的住院时间变异。
2. 尤其是心血管代谢类风险贡献最大。这说明多基因风险不仅能预测单一疾病，也反映了个体整体健康状况。
文章的亮点：
1. 样本规模巨大（>50万），为汉族人群建立了目前最全面的全表型基因组数据库。
2. 首次系统地构建并验证了汉族人群的特异性多基因风险评分模型，性能媲美或优于欧洲裔模型。
3. 发现95个全新遗传关联位点，其中部分为汉族特有低频变异。
4. 将疾病聚类和多性状PRS结合，提高了预测精度，展示了跨疾病遗传风险的潜在临床价值。
5. 模型在多个人群数据集中验证，具有较强的外部可迁移性。
数据可用性
所有表型GWAS数据可从https://pheweb.ibms.sinica.edu.tw/phenotypes获得。
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