在2020年明确的新疾病----VEXAS 综合征的血液病表现
接《2020年发现的新疾病-----VEXAS综合征的皮肤表现》
VEXAS综合征的血液病表现有：大红细胞症、血细胞减少、静脉血栓形成、骨髓增生异常和浆细胞恶液质的倾向[1、2]。
一，外周血表现
外周血检查结果通常表现为[3、4]：
- 大红细胞症/大红细胞性贫血 （90%–100%）、
- 淋巴细胞减少 （80%）、单核细胞减少（50%-73%）、
- 血小板减少症 （45%–69%）；
但血小板减少和中性粒细胞减少症在进展为 MDS 的患者中更为常见[3]。（注解：大红细胞症，即指红细胞体积偏大，通常>100 fL即为大红细胞症）
一般来说，大红细胞症是由于维生素 B12 或叶酸的营养缺乏，但VEXAS综合征患者的并不如此[3]。
Ferrada等人报告说，在患有复发性多软骨炎的男性患者中，MCV的存在>100 fL和血小板计数为<200 K/μL，能够以100%的敏感性和96%的特异性区分患有VEXAS的患者和没有VEXAS的患者[5]。（MCV=平均红细胞体积）
图1，VEXAS患者的典型外周血涂片检查表现，参考1
对图1的解释：（A）大红细胞性贫血（鉴于红细胞缺乏，此处为明显贫血），包括大红细胞（用黑色箭头突出显示），（B）外周血中性粒细胞增多伴左移（块箭头表示骨髓细胞）和细微的毒性变化（黑色箭头），（C）外周血中性粒细胞增多伴单核细胞减少和（D）偶尔出现中性粒细胞低叶（Wright Giemsa; 1000×， 放大倍率分别为 600×、400× 和 1000×）。
二，骨髓抽吸涂片检查
VEXAS患者的骨髓抽吸涂片表现为：细胞增多（90%），粒细胞增生伴左移（90%），髓系与红细胞比值增加（M：E，72%病人>4：1）[3、4]。（图2A，B）
研究还发现，最初 M：E 比率正常的患者，在多次骨髓抽吸涂片检查中逐渐显示 M：E 比率增加 （7/9， 78%）[1]。
红细胞发育不全在就诊时并不少见（43%），并转变为不成熟（90%）（图2A）。一个关键但非特异性的细胞学特征是红细胞和粒细胞未成熟形式（即原正常母细胞和早幼粒细胞）中都存在明显的空泡化（图2A）。液泡往往大小均匀，每个细胞至少有 5 个。
图2：VEXAS 中的骨髓抽吸结果，参考1
对图2的解释：VEXAS 患者的典型骨髓抽吸表现包括 （A） 早期粒细胞（黑色箭头）和红系前体（块箭头）中的细胞质液泡，左移的红细胞发育不全（圆圈突出显示的主要原母细胞成熟阶段），并且原始细胞没有增加;（B）粒细胞增生伴左移（骨髓细胞用椭圆形表示）和双核/多核早期红细胞/巨核细胞前体（黑色箭头）;（C）异常巨核细胞，包括细胞外围核叶花环状重排的形式;（D） 带有中央粉红色腹部（黑色箭头）的 “花环状” 形式和具有单个超染色核（圆形）的小形式;（E）小的、残留的、核碎片随机漂浮在细胞质中（块箭头）和带有粉红色腹部细胞质的高色素核叶的偏心定位（黑色箭头）;（F）偶尔还有更典型的发育不良微巨核细胞（黑色箭头）。
在最初发现VEXAS综合征时，命名V是基于空泡（vacuoles）单词的首字母；这里的空泡是指骨髓细胞学检查时，患者的髓系和红系前体细胞中均有特异性空泡[6]。
虽然最初把这种“骨髓细胞学检查看到空泡”作为特征，但是后续发现一些 VEXAS 患者没有骨髓液泡的证据[7、8]。
总的来说，很多研究都发现大多数（83%、89%）的病人在骨髓细胞学检查时，超5%的前体细胞里看到空泡改变[9]。
应该注意的是，早期红细胞和髓系前体的细胞质空泡化对 VEXAS 没有特异性，可以在铜缺乏症、急性髓系白血病、淋巴组织增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生性肿瘤 （MPN）、MDS、MDS/MPN 重叠、肝病/酒精中毒以及作为样品制备或处理的伪影[10]。因此，在个别情况下必须排除这些其他可能性。
血液病专家研究团队还注意到其他可重复的巨核细胞形态学发现： 具有浓缩嗜酸性粒细胞细胞质的大形式（“粉红色的腹部”）;具有明显分离的小核片段的形式;具有偏心放置的核叶（“花环状”）的大小不一的形式;以及具有单叶和聚集染色质的小巨核细胞（图2C-F）。储存铁通常显著增加（80%），没有显着的环形铁粒幼细胞种群（<10%的病例）[1]。
三，骨髓核心活检
VEXAS 患者的骨髓核心活检通常显示：细胞增生，粒细胞增生和左移，原始细胞没有增加，这是根据抽吸涂片结果所预期的（图 3A，B）。骨异常和良性淋巴聚集体并不常见。可注意到有红细胞发育不全和向不成熟的转变（图 3C）。由于标本的处理和固定，在核心活检中未观察到抽吸涂片中看到的液泡。巨核细胞增生和异常巨核细胞形态可能从微妙到戏剧性（图3D-F）。
图3：VEXAS 患者的典型骨髓核心活检表现，参考1
对图3的解释：（A） 骨髓细胞明显增多;（B） 粒细胞左移和增生;（C） 红细胞左移和发育不全以及双核/多核形式（黑色箭头）;（D） 异常巨核细胞形态，包括具有单个残余圆形核叶（非切片伪影）的小形式（黑色箭头）和具有高染色核的形式，其基本定位于细胞质边缘，以及分离的残余孤立核叶似乎“漂浮”在巨核细胞质中（块状骨髓）;（E） 形成具有亮粉色“泡泡糖”型外观的“粉红色腹部”（黑色箭头），并具有漂浮在细胞质中的残留小核碎片（块箭头）;（F） 形成具有“花环状”外观，其中细胞质外围的核叶呈半圆形/圆形（黑色箭头），并形成分离的核叶，其大小可能从正常到较小的残余核碎片（块箭头）不等。（H&E分别为40×、400×、1000×、1000×、1000×、1000×）。
四，血液病评估
1，增殖性血液病评估
在大约 10%-25% 的报告病例中，VEXAS 综合征与浆细胞增殖性疾病（MGUS，浆细胞骨髓瘤）相关[1]。
虽然大多数 VEXAS 患者会出现轻度至中度血细胞减少症，但只有约 30%-63% 符合 WHO 诊断 骨髓增生异常综合征/骨髓增生异常肿瘤(myelodysplastic syndrome, MDS) 的标准[11-14]。
有趣的是，在法国的一个大型队列中，所有 MGUS 患者都伴有 MDS [13]。
浆细胞增殖性疾病和骨髓增生异常是由于 UBA1 突变的直接结果还是慢性炎症状态的结果，仍有待正式结论。
然而，值得注意的是，存在的突变类型似乎与剪接位点突变和 p.Met41Val 突变骨髓观察到的 MDS 特征的频率相关，表现出比 p.Met41Leu 或 p.Met41Thr 患者更高的骨髓增生异常倾向[13]。虽然这些情况与 VEXAS 综合征有关，但需要进一步的研究来评估因果关系。
骨髓细胞的细胞源性分析显示，大多数 （80%） 的 VEXAS 患者核型正常，并且没有复杂核型病例的报道[15]。存在细胞源性畸变时包括 del（7q）、del（11q）、del（13q）、del（20q） 和 -Y[15]。
在法国的一个大型队列中报告了其他克隆造血突变，最常见的是 DNMT3A 和 TET2，其观察频率接近 25% 的 VEXAS 患者[13]。
血液病专家研究发现，额外的体细胞突变接近 50%，DNMT3A 或 TET2 的存在与死亡风险增加有关[15]。与 TET2 突变相比，DNMT3A 突变往往发生在更高的变异等位基因分数中，即使在诊断为 MDS 的患者中，体细胞镶嵌景观通常与 MDS 中常见的情况不一致。虽然 DNMT3A 和 TET2 突变的存在与死亡率增加有关，但死亡率增加的确切机制仍然未知，也不是由于骨髓克隆转化率较高。
此外，表观遗传调节基因的这些突变与 VEXAS 的表观遗传年龄加速有关，导致生物衰老[15]。克隆生长模式和分层结构取决于与 UBA1 突变的时间关联[15]。
与其他造血相关基因突变（例如 DNMT3A、TET2 和 CALR）相比，含有 UBA1 突变的克隆往往具有优势性，生长速度更快[15、16]。然而，最近一例 CML 合并 VEXAS 综合征的病例表明 BCRL-ABL 克隆优于 UBA1 [17]。
2，血栓疾病
VEXAS 中的血栓形成发生在大约 40% 的患者中，主要是静脉，可包括深血管和浅表血管[18]。
目前尚不确定VEXAS患者是否具有更高的动脉血栓形成风险，但一些系列中已有中风和心肌梗死的报道[18]。
VEXAS病人的大多数血栓事件发生在活动性炎症状态下，大约 45% 的患者可能出现反复凝血发作 [18]。
通常需要抗凝治疗，但没有研究比较低分子肝素、维生素 K 拮抗剂和直接口服抗凝剂之间的疗效。在血栓形成反复发作的患者中，抗凝和炎症控制的结合被认为是预防复发不可或缺的一部分。
值得注意的是，对首次发生静脉血栓栓塞的男性进行 UBA1 突变的一般筛查并未发现任何新的 VEXAS 病例；这说明单纯的静脉血栓栓塞并不能预告VEXAS综合征[19]。
五，血液表现的诊断提示
目前注意到，VEXAS综合征病人的核心要点有：持续炎症活动、大红细胞症、静脉血栓、骨髓增生异常和浆细胞恶液质的倾向。
如果炎症标志物持续升高，特别是存在大红细胞症或其他全身炎症特征，对患有深静脉血栓形成或浅表血栓性静脉炎的男性患者考虑VEXAS综合征可能[1]。
在有 MDS 和全身炎症特征的患者中检测 UBA1 突变，已发现 12%-33% 为 VEXAS 综合征[20、21]。
（后续讨论VEXAS综合征的其他临床表现）
VEXAS综合征合集
2，《在2020年明确的新疾病----VEXAS 综合征的临床表现概述》
3，《在2020年明确的新疾病----VEXAS 综合征的皮肤表现》
罕见病合集：
2，《24岁女生全胃长满肿瘤-----此时应该做如何考虑？》
3，《罕见病（13）：阵发性睡眠性血红蛋白尿伴自身炎症的临床表现与诊断》
5，《罕见病挑战（11）：家族性白塞病样自身炎症综合征的诊断与治疗》
8，《罕见病（3）：模拟狼疮的婴儿期发病的 STING 相关血管病》
10，《罕见的易误诊疾病红斑肢痛症》
12，《模拟类风湿关节炎的罕见病-----进行性假性类风湿样骨发育不良》
13，《独特的体征，独特的关节病》
15，《SPENCD：又一个单基因红斑狼疮样疾病》
16，《单基因狼疮样疾病----自身炎症 I 型干扰素病，是怎样的？（2）》
18，《抗核抗体阳性、抗 dsDNA 抗体阳性的“类SLE”疾病》
……
参考资料：
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