高脂饮食，越吃越 “笨”！研究发现：干细胞外泌体能减轻高脂饮食诱导的认知障碍
引言
研究表明，干细胞外泌体经鼻腔滴入后，能快速穿越血脑屏障，在阿尔茨海默病、记忆障碍、癫痫后遗症等认知障碍疾病的核心病灶持续释放修复因子。
同时，研究发现，干细胞外泌体具有减轻高脂饮食诱导的认知障碍的能力，干细胞外泌体鼻腔给药能抑制转录因子FoxO 1和FoxO 3a的募集，促进海马内的神经干细胞生成，使得细胞增殖增强和细胞衰老减少。
这一研究结果再次打开了人们对干细胞外泌体改善认知障碍的新认知。
正文
长期吃太多高脂食物，大脑会慢慢“变笨”！
脂肪堆积不仅让身体发福，还会悄悄伤害脑神经。
这不是危言耸听。
早在2008年，发表于神经科学顶级期刊《自然评论-神经科学》上的综述论文指出，长期摄入高脂肪、高糖、低纤维，会导致大脑内的一种关键蛋白质——脑源性神经营养因子（BDNF）水平降低，从而导致神经元之间的信号传导受阻，外在表现则为记忆力衰退、注意力涣散，甚至情绪调节也出现“短路”。
参考文献1
还有研究表明[2]，营养过剩和高血压会破坏大脑中正常的细胞信号传导，可能影响突触功能和成年神经发生，进而导致认知障碍。代谢紊乱，包括胰岛素抵抗和2型糖尿病，会加速大脑衰老，增加神经退行性疾病的风险。
近年来，鼻内给药外泌体已成为认知障碍或者修复大脑神经的潜在策略。
日前，发表在Neural Regeneration Research 杂志上的综述[2]，概述了干细胞外泌体鼻内给药改善中枢神经系统疾病的潜力，其中就指出，来源于干细胞的外泌体具有减轻高脂饮食诱导的认知障碍的能力，干细胞外泌体鼻腔给药能抑制转录因子FoxO 1和FoxO 3a的募集，促进海马内的神经干细胞生成，使得细胞增殖增强和细胞衰老减少。
这再次打开了人们对干细胞外泌体改善认知障碍的新认知。
图片来自文献[2]
认知障碍的临床干预难题：血脑屏障
认知障碍相关疾病是中枢神经系统的一大类疾病。血脑屏障，这个保护大脑免受有害物质入侵的天然屏障，却成为神经疾病药物难以逾越的“密网”。
传统的药物给药途径包括口服和注射，但这些方法存在一些局限性，如药物在到达大脑之前可能被代谢掉，或者需要高剂量才能确保足够的药物穿过血脑屏障。
图片来自：https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.3c00588
鼻内给药是一种直接将药物输送到中枢神经系统的有效方式。例如，研究发现，外泌体鼻内给药后，嗅觉和三叉神经通路促进了这种快速摄取，使外泌体能够有效地到达各个大脑区域药物通过鼻腔直接进入大脑，绕过了血脑屏障，减少了药物的损失，并且可以减少全身性副作用[5]。
干细胞外泌体经鼻给药：改善认知障碍的新手段
干细胞外泌体——这种直径约30-150nm的细胞外囊泡，正在改变认知障碍的干预格局。
作为细胞间通讯的天然载体，外泌体能携带脂质、蛋白质和核酸等功能分子穿越生物屏障。
更为重要的是，外泌体能够穿越血脑屏障，这是传统药物难以企及的能力，使得它们能够直接将活性分子输送到脑部靶区，发挥作用。
此外，经鼻给药途径为外泌体提供了直达大脑的“高速公路”。鼻腔黏膜与中枢神经系统直接相连，外泌体可沿嗅神经轴突运输至嗅球，再通过脑脊液循环扩散至前额叶皮层等区域。
得克萨斯农工大学团队在《PNAS》发表的研究揭示了外泌体的时空旅程：给药后2-4小时，外泌体通过脑脊液循环扩散至前额叶皮层、纹状体；6小时即可在海马区浓度达峰值，并能缓释活性成分长达72小时[3]。
这种非侵入性递送方式避免了首过效应，同时大幅降低了全身暴露带来的副作用风险。
干细胞外泌体改善认知障碍的作用机制
干细胞外泌体治疗认知障碍的核心优势在于其多靶点调节能力。在分子水平上，外泌体通过三重机制发挥治疗作用：
1.抑制神经炎症：外泌体中富含的21种抗炎因子能有效抑制NF-κB通路。在癫痫模型中，单次给药即可使关键促炎因子TNF-α降低58%，活化的小胶质细胞数量减少66%[3]。
2.清除致病蛋白：例如在AD的干预中，外泌体通过下调β-分泌酶（BACE1）和上调胰岛素降解酶（IDE）促进Aβ降解。研究发现，经鼻给予外泌体可使动物模型Aβ沉积显著减少。
3.促进神经再生：外泌体通过激活BDNF/TrkB和AKT/GSK-3β等信号通路促进突触重建。研究显示，在癫痫终止后24小时内鼻腔滴注干细胞外泌体两次，可使慢性期（6周后）海马齿状回新生神经元数量增加2.8倍，异常迁移减少62%[3]。
干细胞外泌体经鼻给药，正为认知障碍治疗开辟一条无创、高效、靶向的全新路径！它巧妙利用鼻腔到大脑的天然通道，突破血脑屏障，将具有修复能力的活性成分精准送达病灶核心。临床前及早期临床研究展现出振奋人心的潜力：不仅能显著清除致病蛋白、抑制神经炎症，更能有效促进神经再生与功能重塑，改善记忆、学习等关键认知能力。未来随着标准化、剂量优化等挑战的逐渐攻克，干细胞外泌体有望为全球数千万深陷认知困境的患者带来的新希望。
参考文献：
[1] Gómez-Pinilla F. Brain foods: the effects of nutrients on brain function. Nat Rev Neurosci. 2008;9(7):568-78.
[2] Gotoh S, Kawabori M, Fujimura M. Intranasal administration of stem cell-derived exosomes for central nervous system diseases. Neural Regen Res. 2024;19(6):1249-1255. doi:10.4103/1673-5374.385875
[3] Qianfa Long,Dinesh Upadhya,Bharathi Hattiangady, et al. Intranasal MSC-derived A1-exosomes ease inflammation, and prevent abnormal neurogenesis and memory dysfunction after status epilepticus. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2017;114 (17):0-0. doi:10.1073/pnas.1703920114
[5] Ikeda T,Kawabori M,Zheng Y, et al. Intranasal Administration of Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosome Alleviates Hypoxic-Ischemic Brain Injury. Pharmaceutics. 2024;16 (4):. doi:10.3390/pharmaceutics16040446
