武汉大学生命科学学院刘昱课题组Gigaxonin通过靶向cGAS和TREX1增强抗病毒天然免疫反应

【研究背景】

天然免疫是抵御病毒感染的第一道防线，而过强的免疫反应也会造成病理损伤、炎症风暴或自身免疫性疾病。细胞胞质存在监控异常DNA的感受器cGAS和DNA酶TREX1。病毒入侵细胞后，cGAS识别胞质内异常出现的病毒DNA及线粒体应激释放的mtDNA，通过催化合成第二信使cGAMP，激活下游信号通路，启动干扰素和炎症因子的产生，以调动天然免疫反应。而DNA酶TREX1则通过直接降解DNA，防止cGAS过度激活。TREX1突变造成的多种疾病均与cGAS异常活化有关，因此探索TREX1和cGAS的精确调控和平衡机制具有重要的科学研究意义。

【文章概述】

近日，武汉大学生命科学学院刘昱课题组发现：罕见病巨轴索神经病（Giant axonal neurophathy）的致病分子gigaxonin可作为动态分子开关，通过协调TREX1的表达和增强cGAS功能的双向作用增强抗病毒免疫反应。研究结果表明：gigaxonin作为泛素连接酶复合物CRL3的底物识别蛋白，在无病毒感染时通过介导TREX1的泛素蛋白酶体途径降解，参与TREX1的稳态平衡；在DNA病毒感染时，gigaxonin快速转向结合cGAS，通过CRL3复合体催化cGAS泛素化修饰，增强cGAS酶活性，从而增强抗病毒免疫反应。该研究通过揭示病毒入侵前后gigaxonin对TREX1和cGAS的双靶向动态调控作用，揭示了该分子在外周系统中的重要功能，也为与抗病毒感染和干扰素相关的自身免疫病的治疗提供了重要治疗靶点。

该项目研究获得国家重点研发计划（2024YFA1803103）、国家自然科学基金（32470931，32170723）和武汉市自然科学基金（2024040701010031）等项目的资助，谨此感谢。

论文信息：

Gigaxonin Potentiates Antiviral Innate Immune Responses by Targeting cGAS and TREX1

Ben-Zhe Ji, Jie Wang, Yi Tu, Shan Zhang, Yong-Sheng Wei, Yan He, Bin Zhang, Qing-Qing Zhao, Hao-Min Hu, Yu Liu*

Advanced Science

DOI: 202507146