突破胰腺癌治疗困境，聚焦细胞器脂代谢网络，揭秘耐药与免疫逃逸新机制！「第二章」

【细胞器间“对话”：构建协同网络】​​

该综述的系统性贡献在于阐述了细胞器间如何通过物理接触（如关键的线粒体-内质网膜接触区MAM）和分子传递进行功能性“对话”，构建一个协同的促癌网络：例如，细胞膜上的​​CD36​​可定位至线粒体直接影响FAO；脂筏变化和LDL介导的囊泡运输能调节线粒体胆固醇含量和氧化应激水平。MAM作为脂质（如心磷脂前体）和钙离子交换的直接通道，使得内质网增强的脂质合成和ER应激得以直接影响线粒体功能和氧化应激状态。而脂滴则通过与线粒体形成物理锚定（如Perilipin 2与CPT1A的相互作用），高效动员储存脂肪酸以供线粒体β-氧化，其降解过程还与线粒体融合、脂质过氧化和铁死亡敏感性的调控相关。核糖体蛋白（如RPL10）和转运蛋白（如TSPO）等因子也参与调控线粒体氧化应激的精细平衡。

【靶向细胞器网络，克服治疗抵抗】​​

基于对细胞器脂代谢网络的深刻解析，该综述提出了具有重大临床意义的创新治疗策略，旨在克服当前的两大治疗困境——化疗耐药和免疫逃逸。

在克服以吉西他滨为代表的化疗耐药方面，核心思路包括直接或间接破坏癌细胞的氧化还原稳态：一方面，可直接​​靶向线粒体氧化应激​​，如使用​​萝卜硫素(Sulforaphane)、Devimistat​​等药物诱发病理性ROS爆发或破坏电子传递链，从而使耐药细胞对吉西他滨或放疗重新敏感。另一方面，可​​靶向上游细胞器，瓦解其支持网络​​，例如利用​​CD36中和抗体​​或抑制LDLR降低胆固醇摄取（靶向细胞膜）；抑制关键合成酶如SCD (​​CAY10566​​)、SOAT (​​Avasimibe​​)、或HMGCR（他汀类如Lovastatin），或直接抑制主调控因子SREBP（如用Timosaponin A3），改变脂质组成和合成流，有效逆转耐药并降低肿瘤干细胞特性。更有趣的是，实验证据表明，单纯调节脂质组成（如增加棕榈酸、月桂酸，减少亚油酸）即可影响癌细胞对治疗的敏感性。

在增强免疫治疗（克服PD-L1介导的免疫逃逸）方面，综述指出线粒体氧化应激是​​PD-L1表达的上游调控者​​，可通过Lon蛋白酶、线粒体自噬(mitophagy)等机制影响干扰素信号和PD-L1稳定性。因此，​​靶向细胞器网络是调节PD-L1的有效途径​​：例如，在细胞膜水平，抑制​​CD36 (如药物PLT012)​​ 或PCSK9（阻断LDLR通路）可有效下调PD-L1表达，从而增强抗PD-1/PD-L1疗效。在内质网/MAM层面，靶向相关蛋白如ATAD3A或使用他汀类药物，不仅能下调PD-L1，还能逆转癌细胞的转移潜能。直接靶向线粒体自身功能（如用二甲双胍抑制ETC复合物I，或用Erastin诱导脂质过氧化）来破坏其适应的氧化应激平衡，可与免疫检查点抑制剂产生显著的协同增效作用。

​​【挑战与未来方向】​​

尽管前景光明，但将靶向脂代谢的药物应用于临床仍面临药物毒性（如抑制CD36潜在的心脏影响）、脱靶效应及胰腺癌高度异质性等挑战。未来研究应致力于开发精准递送系统，将药物特异性地递送至肿瘤细胞甚至特定细胞器；更重要的是，基于对细胞器互作关键节点（如MAM、脂滴-线粒体锚定）的理解，设计​​联合干预策略​​，同步破坏多个核心“对话”环节，有望更彻底地瓦解胰腺癌赖以生存的脂代谢网络，实现“一石多鸟”的治疗突破。

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​​【原文信息】​​

Wang R, Gao C, Fan Z, Qin Q, Zhan H. Mitochondria-centric lipid metabolism and inter-organelle crosstalk in pancreatic Cancer: Unveiling novel therapies. Cancer Letters. 2025;632:217965. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2025.217965