突破胰腺癌治疗困境，聚焦细胞器脂代谢网络，揭秘耐药与免疫逃逸新机制！「第一章」
胰腺癌，素有“癌王”之称，其凶险在于极高的侵袭性和对传统放化疗的顽固抵抗。尽管免疫疗法在其他癌种中取得突破，但在胰腺癌中疗效甚微。越来越多的证据表明，胰腺癌细胞独特的代谢重编程，尤其是脂质代谢异常，是其恶性行为和治疗抵抗的关键驱动因素。近期本课题组在肿瘤学知名期刊《Cancer Letters》(IF:10.1) 上发表了题为 “Mitochondria-centric lipid metabolism and inter-organelle crosstalk in pancreatic Cancer: Unveiling novel therapies” 的综述。该综述创新性地从亚细胞器层面解析了胰腺癌脂代谢网络，揭示了线粒体作为核心枢纽与其他细胞器（细胞膜、内质网、脂滴）间的精密“对话”如何共同塑造肿瘤的恶性表型，并为克服耐药和激活免疫应答提出了极具前景的新策略。
【细胞器视角下的脂代谢交响曲】
传统研究常将细胞视为均质整体探讨代谢变化。本综述的突破性视角在于，聚焦于执行脂代谢关键功能的特定细胞器及其动态互作，描绘了一幅胰腺癌脂代谢重编程的精细空间图谱。
在细胞膜层面，胰腺癌细胞如同一个高效的“采购部”，通过CD36、FABPs、LDLR、CLP1等关键分子大量摄取脂肪酸、胆固醇和胆碱等脂质。这种脂质获取不仅用于满足需求，更驱动了膜脂成分的重塑（如富含胆固醇的脂筏形成），显著增强了癌细胞的侵袭转移能力，并参与调控氧化应激。特别值得关注的是CD36，其作用如同“双刃剑”，在胰腺癌的进展和吉西他滨耐药中扮演着复杂而重要的角色。此外，通过上调胆碱激酶等改变磷脂组成（如增加磷脂酰胆碱），癌细胞得以调控信号传导并调整对脂质过氧化的敏感性。
内质网（ER）则扮演着脂质“合成工厂”的核心角色。在突变KRAS等驱动基因的主导下，SREBP转录因子家族（特别是SREBP1和SREBP2）被异常激活，推动胆固醇合成（关键酶如SQLE、HMGCR）及酯化（如由SOAT催化），以及脂肪酸去饱和（关键酶SCD1生成单不饱和脂肪酸MUFA）。SCD1生成的MUFA对胰腺癌细胞存活至关重要，这些过程不仅为生物膜构建提供原料，还能通过缓解内质网应激、激活Src/PI3K/Akt等信号通路，直接驱动肿瘤生长、转移和耐药。
作为动态脂质“储备库”，脂滴在胰腺癌组织中显著升高。其主要储存甘油三酯(TAG)和胆固醇酯(CE)，由SOAT和NCEH1等酶调节装载与释放。脂滴的形成在缺氧微环境下被诱导，其水平与肿瘤进展、干细胞特性维持（例如通过PPARα通路）及化疗抵抗密切相关。储存的脂质（尤其是脂肪酸）可被动员，通过紧密锚定（如Perilipin 2与CPT1A的连接）高效供应给邻近线粒体进行β-氧化供能，或用于膜合成，强力支持肿瘤的迁移和侵袭行为。
在所有细胞器中，线粒体处于脂质代谢的“终端”地位，并作为氧化应激的“核心枢纽”。其核心功能包括脂肪酸β-氧化(FAO)供能、酮体生成、参与部分脂质合成（如通过SLC25A1输出乙酰辅酶A）、以及活性氧(ROS)的生成与清除。本综述的核心亮点在于深入剖析了线粒体ROS在胰腺癌中的复杂双重角色：一方面，升高的氧化应激是吉西他滨耐药的关键机制，例如DHODH酶连接了嘧啶合成与氧化还原平衡；另一方面，过量的ROS本身亦可诱导癌细胞死亡。因此，胰腺癌细胞需精心调控以维持脆弱的氧化还原稳态平衡，这包括依赖SCD1生成的MUFA保护膜结构抵抗过氧化损伤、降低易过氧化的多不饱和脂肪酸PUFA含量，以及上调线粒体特异性抗氧化酶（如ALDH7A1, GPX4）。此外，线粒体特异性脂质如心磷脂(CL)和磷脂酸(PA)影响其融合/分裂动力学，进而与肿瘤干细胞特性和EMT过程相关联。线粒体胆固醇积累虽能破坏呼吸链超复合物并增加ROS，但ROS又可诱导EMT，形成复杂反馈环路。值得注意的是，不同分子亚型胰腺癌（如KRAS单突变 vs KRAS/GNAS双突变）对FAO的依赖性存在显著异质性，反映了肿瘤代谢的高度可塑性。
