初识脊柱关节炎：从分类分型到发病机制

前言   

脊柱关节炎是一组以中轴骨和/或外周关节受累为主的慢性炎症性疾病。包括强直性脊柱炎、银屑病关节炎等亚型。 

 尽管中国脊柱关节炎的患病率约为0.2%-0.5%，但患者总数仍超过百万，且诊断延迟现象普遍，平均延误时间长达6-7年。 

 随着影像学和生物标志物的发展，脊柱关节炎的早期诊断率显著提升，而生物制剂和小分子靶向药物的应用更是为治疗带来了突破性进展。 

 将从疾病机制、临床分型、诊疗规范及前沿进展等角度，系统梳理脊柱关节炎的核心知识，助力临床医生优化诊疗策略，改善患者长期预后。    

 脊柱关节炎分类      

 多年来，强直性脊柱炎（AS）这一名称已被广泛接受和使用。然而如今，AS需要被纳入一个更广泛的概念框架中加以理解。这种分类方式有助于清晰地认识不同疾病之间的相互联系，从而建立疾病的谱系化概念。 

 AS现在有一个更准确的名称：放射学阳性中轴型脊柱关节炎。它与放射学阴性中轴型脊柱关节炎共同构成中轴型脊柱关节炎（axSpA），而中轴型脊柱关节炎与外周型脊柱关节炎一起组成脊柱关节炎（SpA）。 

 中轴型SpA的对立面是外周型SpA。外周型SpA包括：银屑病关节炎（PsA）、反应性关节炎、炎症性肠病（IBD）相关的SpA，以及具有外周型脊柱关节炎表现但不符合上述3种SpA既定定义的患者。   

图1. 国际脊柱关节炎协会（ASAS）的分类  

然而，必须指出的是，实际上中轴型SpA患者往往也会有外周关节受累表现；PsA等病人也有中轴关节受累的情况。所以，尽管把脊柱关节炎区分为中轴型与外周型，在很多病人身上大体上成立，但具体落实到每个病人身上，截然区分中轴型与外周型在实际临床工作中是不可取的。 

 真实临床实践中通常会直接表达为中轴型SpA、PsA、反应性关节炎、IBD相关的SpA、幼年SpA、未定义SpA；外周型SpA这个词汇其实很少被医生们使用。 

 此外，医生要清楚一些药物仅仅对外周受累关节是有效的，而一些药物无论是中轴关节，还是外周关节都可以受益。因此，医生在诊疗时要对每个病人做个性化处理。 

 那么问题出来了，什么叫中轴关节，什么是外周关节呢？ 

 在习惯上，脊柱关节和骶髂关节属于中轴关节。而其他关节都属于外周关节。比如，踝关节、髋关节、膝关节、肩关节、胸锁关节等。   广告   大舒适家，26款eπ008六座版正式上市，限时先享价17.36万元起！ 东风奕派  查看详情      

 发病机制      

 很有意思的是，尽管不同SpA病人会有中轴关节、外周关节受累的差异，也提示具体的发病机制有些许细节上的差异。但所有SpA病人核心发病机制在整体上是相似的。 

 SpA的核心发病机制是炎症通路“白介素23（IL-23）/IL-17轴”的异常激活[1-2]。这点可以从近年来药物治疗的反应中有所反馈，也可以从脊柱关节炎的动物模型见到。 

 而炎症通路“IL-23/IL-17轴”的激活存在基因基础，首先是主要组织相容性复合体（HMC）Ⅰ类抗原HLA-B*27基因异常。

 HLA-B*27由一条编码在6号染色体上MHC区B位点的α链和一条非MHC编码的β链β2微球蛋白组成（图2）。

 HLA-B*27与β2-微球蛋白复合物的主要功能是呈递短抗原肽以供细胞毒性T淋巴细胞（CTL；图2）[3]。   

图2. 左图为HLA-B*27重链模型；右图显示HLA-B*2705重链（绿色）与β2m复合物（橙色）晶体结构的带状模型[3]  

 HLA-B*27的三个独特特征包括：特异性结合“致关节炎肽”、错误折叠倾向和形成重链同源二聚体的易感性，都是可能的疾病发病机制[4-5]。而这些特征也关联了细菌感染以及肠道黏膜屏障受损[3]。 

 然而，HLA-B*27基因改变只能解释SpA发病机制的一部分，其他基因也在发挥独特作用。 

 比如，大多数HLA-B*27个体从未患病，这意味着HLA-B*27并不是唯一的危险因素。 

 研究发现氨肽酶ERAP1和ERAP2多态性与AS的遗传关联仅次于HLA-B*27，约占人群风险的15-25%[6-7]。 

 ERAP1会影响HLA-B*27可用肽的质量和数量，因此会影响细胞表面表达的HLA-B*27肽库；这说明ERAP跟HLA-B*27基因可能存在联动关系[3,7]，从而引发了SpA。 

 HLA-B*27和ERAP共同解释了70%的SpA遗传风险[8-9]。同样，研究也发现了IL23R基因变异跟银屑病、克罗恩病、SpA的关联[8]。 

 那么基因是如何发挥作用的呢？

 HLA-B*27可能通过直接或间接机制促进肠道菌群失调[3]，驱动炎症通路“IL-23/IL-17轴”、肿瘤坏死因子（TNF）炎症介质等异常活动，最终导致SpA的出现。 

 同样地，其他基因也都与环境因素、肠道微生物组之间存在复杂的相互作用，参与着SpA的发展。 

 SpA病人以HLA-B*27基因为核心因素，其他不同的基因、不同的环境因素等，让不同的SpA病人既发生相似的炎症通路“IL-23/IL-17轴”、TNF炎症介质等异常活动，也同时有各自不同的临床表现，从而体现了疾病的“共性与个性”的共存。  

图3. 基因，环境，炎症通路到临床的示意图[2]  

参考文献（上下滑动查看）： 

[1] Hiroyuki Tsukazaki , Takashi Kaito . The Role of the IL-23/IL-17 Pathway in the Pathogenesis of Spondyloarthritis . Int J Mol Sci. 2020 Sep 3;21(17):6401. doi: 10.3390/ijms21176401.

[2] Mandour M, Chen S, van de Sande MGH. The Role of the IL-23/IL-17 Axis in Disease Initiation in Spondyloarthritis: Lessons Learned From Animal Models . Front Immunol. 2021 Jun 29:12:618581.doi: 10.3389/fimmu.2021.618581.eCollection 2021.

[3] Aigul Sharip, Jeannette Kunz . Understanding the Pathogenesis of Spondyloarthritis . Biomolecules. 2020 Oct 20;10(10):1461. doi:External, opens in a new tab.10.3390/biom10101461

[4] Colbert R.A., Tran T.M., Layh-Schmitt G. HLA-B27 misfolding and ankylosing spondylitis. Mol. Immunol. 2014;57:44–51. doi: 10.1016/j.molimm.2013.07.013.

[5] Chengappa G Kavadichanda, Jie Geng, Sree Nethra Bulusu, et al. Spondyloarthritis and the Human Leukocyte Antigen (HLA)-B*27 Connection . Front Immunol. 2021 Mar 8;12:601518. doi:External, opens in a new tab.10.3389/fimmu.2021.601518

[6] Martin-Esteban A., Sanz-Bravo A., Guasp P., Barnea E., Admon A., de Castro J.A.L. Separate effects of the ankylosing spondylitis associated ERAP1 and ERAP2 aminopeptidases determine the influence of their combined phenotype on the HLA-B*27 peptidome. J. Autoimmun. 2017;79:28–38. doi: 10.1016/j.jaut.2016.12.008.

[7] Evans D.M., Spencer C.C.A., Pointon J.J., Su Z., Harvey D., Kochan G., Opperman U., Dilthey A., Pirinen M., Stone M.A., et al. Interaction between ERAP1 and HLA-B27 in ankylosing spondylitis implicates peptide handling in the mechanism for HLA-B27 in disease susceptibility. Nat. Genet. 2011;43:761–767. doi: 10.1038/ng.873.

[8] Burton P., Clayton D., Cardon L., Craddock N., Duncanson A., Kwiatkowski D., McCarthy M., Ouwehand W., Samani N., Todd J., et al. Association scan of 14,500 nonsynonymous SNPs in four diseases identifies autoimmunity variants. Nat. Genet. 2007;39:1329–1337. doi: 10.1038/ng.2007.17.

[9] Brown M.A. Breakthroughs in genetic studies of ankylosing spondylitis. Rheumatology. 2007;47:132–137. doi: 10.1093/rheumatology/kem269.