肺结核合并慢性乙型肝炎病毒感染者治疗专家共识
李梦杰huxi 达人已点赞肺结核（pulmonary tuberculosis，PTB）是由结核分枝杆菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）感染人体肺部引起的慢性传染病。慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的发病涉及乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）通过肝细胞膜表面的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白作为入侵通道进入宿主细胞，随后在细胞核内以病毒负链DNA为模板生成共价闭合环状DNA（cccDNA）。这种特殊的病毒基因组结构因具有高度稳定性而难以完全清除，成为慢性持续性感染的关键分子基础。值得注意的是，在MTB与HBV双重感染者中，抗结核药物引发的药物性肝损伤风险较无病毒性肝炎者增加3~5倍，临床统计显示其发生率为20%~46%［1］。此类肝损伤可表现为自限性转氨酶异常，亦可进展为致命性肝衰竭，半数以上患者因此被迫中断抗结核治疗，直接影响结核病的预后转归［1］。面对这一临床难题，感染领域和结核病专科医师在制订联合治疗方案时面临重大挑战，而当前全球范围内尚未形成统一的临床实践指南或专家共识以指导此类患者的规范化诊疗。基于此，国家感染性疾病临床医学研究中心江西分中心、江西省结核病重点实验室组织了结核病学、感染病学、肝病学、病理学等多个领域的专家共同撰写了《肺结核合并慢性乙型肝炎病毒感染者治疗专家共识》（以下简称“共识”）。本共识对国内外相关流行病学、循证医学证据和临床诊治等方面的研究进展进行了集中研讨并反复修改，最终达成11条推荐意见，供临床参考和借鉴。
本共识采用WHO推荐分级的评估、制订与评价（Grades of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE）方法，对循证医学证据质量和证据推荐强度进行分级。
1 PTB合并慢性HBV感染的流行病学和易感因素
CHB和结核病是病毒性传染性疾病及细菌性传染性疾病的两大主要疾患，我国面临结核病与病毒性肝炎双重疾病负担。作为全球结核病第三大发病国，同时承载着世界范围内最严重的乙型肝炎流行压力。最新流行病学数据显示，我国HBV感染人群已达7 974万例（2022年）［2］。值得注意的是，结核病群体中合并HBV感染的比率呈现显著地域差异，国际研究显示其流行率为9%~44%［3-6］。尤为值得关注的是，慢性肝病患者面临更高的结核病风险，临床研究表明肝硬化患者的结核病发病率较普通人群升高14倍，其中男性及65岁以上老年群体的疾病易感性尤为突出［7-10］。无慢性HBV感染的结核患者中，89.5%的治疗结果良好，而有HBV感染的结核患者中，治疗成功率仅为68.9%［11-12］。
2 慢性HBV感染者PTB的易感机制
慢性HBV感染者合并MTB感染的风险显著增加，HBV感染者在全球接受抗结核治疗的结核病患者中占4%~26%，其在活动性结核病患者中的患病率是普通人群的3~9倍［13-14］。这种共感染的机制复杂，涉及免疫系统功能紊乱、炎症微环境改变以及特定免疫细胞功能受损等多方面因素。以下从免疫学角度详细解析其机制。
2.1 HBV感染导致的免疫抑制
慢性HBV感染会引发全身性免疫抑制，削弱宿主对MTB的免疫应答，主要有以下3个途径。
2.1.1 T细胞功能耗竭：慢性HBV感染持续刺激T细胞，导致CD4+和CD8+ T细胞表面抑制性受体［如程序性死亡受体1（PD-1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、T细胞免疫球蛋白-3（Tim-3）］上调，T细胞增殖能力和效应功能［如干扰素γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）分泌］显著下降。这种耗竭状态不仅针对HBV，也会削弱对MTB特异性抗原的免疫应答。
2.1.2 树突状细胞（DC）功能受损：HBV通过抑制DC的成熟和抗原呈递能力，减少共刺激分子（如CD80、CD86）的表达，导致初始T细胞活化不足，无法有效启动针对MTB的适应性免疫。
2.1.3 调节性T细胞（Tregs细胞）扩增：HBV感染诱导Tregs细胞（CD4+ CD25+ FoxP3+）增殖，其分泌的白介素10（IL-10）和转化生长因子β（TGF-β）进一步抑制Th1型免疫应答（抗MTB的核心应答），同时抑制巨噬细胞活化。
2.2 抗结核免疫关键因子IFN-γ的抑制
IFN-γ是抗MTB免疫的核心细胞因子，由Th1细胞和自然杀伤（NK）细胞分泌，能激活巨噬细胞杀灭胞内MTB，但HBV感染者外周血中IFN-γ水平显著降低。
2.3 肝脏免疫微环境的改变
肝脏是HBV复制的主要场所，也是免疫细胞（如Kupffer细胞、肝窦内皮细胞）的重要聚集地。HBV感染导致Kupffer细胞功能失调，降低其吞噬能力，并诱导其分泌TGF-β，促进纤维化和免疫抑制。
HBV感染通过多重机制（免疫抑制、细胞因子失衡、局部微环境改变）削弱宿主对MTB的防御，而MTB感染又可加重肝脏炎症，促进HBV复制，形成恶性循环。临床中需对慢性HBV感染者加强结核筛查，并在共感染时谨慎平衡抗病毒与抗结核治疗的时机及药物相互作用。
【推荐意见1】 建议所有计划接受抗结核治疗的患者接受HBV标志物的筛查（A1）。主要筛查项目有乙肝表面抗原（HBsAg）、抗-HBs和抗-HBc。（B1）
3 PTB合并慢性HBV感染的诊断与筛查评估
PTB诊断参考中华人民共和国卫生行业标准（WS 288-2017）；根据WHO 2024年发布的《Guidelines for the prevention，diagnosis，care and treatment for people with chronic hepatitis B infection》［15］，慢性HBV感染者定义为成人HBsAg阳性，青少年或儿童HBsAg持续阳性6个月及以上。
研究表明HBV可整合至宿主肝细胞基因组中，而HBV整合被认为与HBsAg持续表达和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）发生密切相关［16-17］，非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0.2%~1.0%，肝硬化患者HCC年发生率为3%~6%［18-19］。
【推荐意见2】 对于PTB合并慢性HBV感染者，建议在常规结核病疗效监测（每月评估治疗反应及抗结核药物毒性）基础上，建立系统性肝脏功能监测方案。具体包括每3个月进行以下检测组合：HBV血清标志物、HBV-DNA、肝脏超声影像学评估以及肝纤维化非侵入性检测。既往乙肝核心抗体（HBcAb）阳性的PTB患者即使无活动性肝炎证据，也需定期追踪HBV血清学及病毒学指标-因免疫状态改变可能诱发HBV血清学逆转及病毒再激活风险［20-21］。（A1）
【推荐意见3】 对于PTB合并慢性HBV感染者的肝癌监测，推荐采取以下综合管理策略：应每3~6个月定期开展肝脏超声联合甲胎蛋白（AFP）检测的联合筛查。当影像学或血清学提示异常时，需及时通过增强CT或MRI进行鉴别诊断，以实现HCC的早期识别。在临床实践中，建议采用多伦多肝癌风险指数（THRI）和肝癌风险评估模型（aMAP评分系统）等循证评估工具，对合并感染人群实施动态风险分层，以提高早期肝癌诊断率和成本效益［22-24］。（A1）
4 PTB合并慢性HBV感染的治疗
4.1 PTB合并慢性HBV感染者抗病毒治疗
HBV感染是抗结核过程中出现肝损伤的一个已知的风险因素［25-26］。前瞻性研究表明，在慢性HBV感染者中，肝损伤的发生率增加了2~5倍，高达40%的PTB合并慢性HBV感染者会出现肝损伤［27-29］。更重要的是，中度至重度肝损伤（包括组织学上的更严重疾病活动和肝功能衰竭）更为常见，可能导致死亡［11，27，30-31］。这些患者的肝损伤阻碍了抗结核治疗的顺利完成，并部分解释了PTB合并慢性HBV感染者死亡率的增加［4］。此外，肝损伤发生后停用抗结核治疗并开始针对HBV的挽救性抗病毒治疗，可能无法防止肝功能衰竭和死亡的发生。研究证实，预防性抗病毒治疗能有效降低PTB合并慢性HBV感染者抗结核治疗过程中肝损伤的发生率，抗病毒药物选择参考《中国HIV合并HBV、HCV感染诊治专家共识》［32］、《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》［33］《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》［34］。
【推荐意见4】 对符合WHO 2024年发布的《Guidelines for the prevention，diagnosis，care and treatment for people with chronic hepatitis B infection》［15］中抗病毒治疗指征的患者，需抗病毒治疗，推荐使用高耐药屏障的核苷（酸）类似物恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）或艾米替诺福韦（TMF）作为首选药物，抗结核治疗期间，不建议使用干扰素。（A1）
【推荐意见5】 对未达到WHO 2024年发布的《Guidelines for the prevention，diagnosis，care and treatment for people with chronic hepatitis B infection》［15］中抗病毒治疗指征的患者，建议知情同意后，在抗结核治疗之前或同时进行预防性抗病毒治疗，药物选择同推荐意见4。（B1）
【推荐意见6】 对于完成抗结核治疗后CHB的处理，建议采取差异化处理方案：（1）符合抗病毒治疗指征者，完成抗结核治疗后应持续进行抗病毒治疗，建立长期随访机制，定期监测相关指标；（2）预防性抗病毒治疗者，抗结核疗程结束后3个月内终止抗病毒治疗不会显著增加肝功能异常风险，停药后需重点监测肝功能生化指标、HBV-DNA载量变化；若治疗期间呈现显著病毒学应答［HBV-DNA载量及乙肝e抗原（HBeAg）滴度显著下降］，经评估预期疗效良好者，可酌情延长抗病毒疗程。（B1）
4.2 PTB合并慢性HBV感染者抗结核治疗
在抗结核药物中，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸等发生肝损伤的频率较高，氟喹诺酮类药物、乙胺丁醇、氯法齐明、贝达喹啉、德拉马尼等发生肝损伤的频率较低，氨基糖苷类、环丝氨酸和利奈唑胺等发生频率极低［35-42］。
【推荐意见7】 抗结核治疗前如患者肝功能指标正常，且肝功能Child评分为A级，可以使用标准化的抗结核治疗方案，但需密切检测肝功能指标，前2个月每1~2周监测肝功能1次，此后若肝功能正常可每月监测1~2次，同时给予预防性保肝治疗。（B1）
【推荐意见8】 对于抗结核治疗前肝功能异常的患者，或者虽然肝功能正常，但肝功能Child评分为B级的患者，建议抗结核治疗方案中避免使用吡嗪酰胺、丙硫异烟胺等，充分评估后决定是否使用利福喷丁；如Child评分为C级，则需避免使用肝毒性药物，可以选择阿米卡星、左氧氟沙星、乙胺丁醇、环丝氨酸、利奈唑胺等，同时监测药物不良反应。（B1）
【推荐意见9】 抗结核治疗后出现肝功能异常的患者：（1）待丙氨酸氨基转移酶（ALT）降至<3×参考值上限（ULN）及总胆红素（TBiL）<2×ULN 时，可选择加用氨基糖苷类、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药物，每周复查肝功能，若肝功能进一步恢复则逐步加用异烟肼和利福喷丁。（2）对于不能组成有效抗结核治疗方案的敏感结核病患者可考虑使用环丝氨酸和利奈唑胺。（B2）
5 特殊人群中PTB合并慢性HBV感染的治疗
5.1 妊娠期妇女
妊娠合并结核在临床中容易出现误诊、误治，在无症状结核病妊娠期妇女中尤其如此。若患有急性血行播散性PTB的妊娠期妇女，MTB可通过血液播散到子宫内膜，会对胎儿造成严重损伤，导致胎儿缺血缺氧、发育迟缓、早产，甚至流产。越来越多的证据表明，及时、准确的治疗可以使大多数妊娠期妇女的结果良好，而且，对于那些不耐药的患者，治愈率高达90%以上［43］。因此，对所有诊断为活动性结核病的妊娠期妇女应立即开始抗结核治疗。对于敏感的结核病患者，大量经验表明，异烟肼、利福平和乙胺丁醇对母亲和胎儿是安全的，利福喷丁在动物实验中显示可致畸形，不建议用于妊娠期妇女［44］。WHO指南建议妊娠期妇女结核病患者应使用吡嗪酰胺，但临床中运用的经验极为有限，如在化学治疗方案中不包含吡嗪酰胺，抗结核疗程需延长至9个月［45-46］。2014年欧洲呼吸病协会（ERS）发布了耐多药结核专家共识，妊娠期间，不管是接触耐药结核患者，还是已患耐药结核的患者，均不需要终止妊娠，同时注意在抗结核治疗期间随着妊娠期妇女体质量的增加而适当增加抗结核药物的剂量。在二线抗结核药物中，不建议妊娠期妇女使用丙硫异烟胺和氨基糖苷类抗生素，另外在动物实验中观察到德拉马尼代谢产物可致畸胎；但氟喹诺酮类抗生素如莫西沙星、左氧氟沙星对胎儿毒性及产生畸胎的可能性不大［47-48］。妊娠期使用利奈唑胺有证据支持，贝达喹啉与平均出生低体质量相关，然而，对婴儿随访后未发现长期不良影响的证据［49］。氯法齐明可导致胎儿皮肤可逆性变色，环丝氨酸可导致胎儿铁粒幼红细胞性贫血。总之，妊娠期妇女安全的治疗耐药结核是有可能的，但仍需要大量的研究数据来证实。
对于妊娠期妇女的抗HBV治疗，现有大量临床研究证据及WHO系统评估结果一致证实，孕期应用TDF进行抗HBV治疗具有可靠的安全性和临床有效性［50］。该治疗方案不仅能显著降低HBV母婴垂直传播风险，且研究数据显示，暴露于TDF药物的妊娠群体中，未观察到新生儿先天畸形等不良事件发生率的显著升高。
【推荐意见10】 对于PTB合并慢性HBV感染的妊娠期妇女，如无利福平耐药，知情同意后可以使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇方案联合抗结核，同时使用TDF抗HBV治疗；如为利福平耐药结核病，则根据情况选用短程治疗方案或个体化治疗方案，建议避免使用丙硫异烟胺、氨基糖苷类。（B2）
5.2 儿童
全球每年至少有130万儿童罹患结核病，18.8万儿童死于结核病［51］。儿童结核病通常是由原发感染导致的，且更易罹患肺外结核病［52］。WHO及我国的指南中对于患敏感PTB的儿童，均推荐治疗方案为2H（异烟肼）R（利福平）Z（吡嗪酰胺）E（乙胺丁醇）/4H（异烟肼）R（利福平），其中乙胺丁醇的推荐剂量为15~25 mg/kg［53-54］。近年来，我国在推行乙肝预防接种、加强血液筛查、规范诊疗服务、加强监管等方面均采取了有力措施，并取得显著成效，尤其是5岁以下人群HBV表面抗原阳性率已降至0.32%［50］。对于儿童及青少年乙型肝炎患者，抗病毒治疗是一种有效控制病情的策略［55］。婴幼儿、儿童及青少年HBV感染者抗病毒治疗的共同和主要目标是有效且持续地抑制HBV复制，从而降低疾病进展为肝硬化和HCC的风险。研究显示，处于免疫耐受期的HBV感染患儿中，约90%存在不同程度的肝脏炎性损伤及纤维化改变，病理数据显示重度肝纤维化或肝硬化发生率高达10.9%［56］。临床实践证实，针对1~7岁HBV感染患儿开展抗病毒治疗具有良好的安全性及疗效优势，经规范化抗病毒治疗后，患儿可实现以下显著改善：HBV-DNA阴转率、HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率。此类患者在充分沟通和知情同意的前提下，也可考虑行抗病毒治疗［50，57-59］。
【推荐意见11】 对于PTB合并慢性HBV感染的儿童，如无利福平耐药，知情同意后可以使用异烟肼、利福平/利福喷丁、吡嗪酰胺方案联合抗结核；如病变广泛，强化期可加用乙胺丁醇，根据体质量调整用药剂量。如为利福平耐药结核病，则根据情况选用短程治疗方案或个体化治疗方案。在抗病毒药物选择上，≥2岁儿童可选用ETV治疗，≥12岁儿童可选用TAF治疗。（B1）
6 讨论
PTB合并慢性HBV感染的患者抗结核治疗出现肝损伤较常见，治疗过程中加强监测非常重要。肝损伤出现后，在临床实践中，由于难以明确区分药物性肝损伤与基础肝病的因果关系，合并HBV感染的结核病患者在抗结核治疗方案的制订中面临显著挑战。针对这类特殊群体，建议对存在高危因素的患者实施动态监测（包括症状观察及肝功能指标检测），通过个体化评估选择最优治疗路径，从而有效降低肝脏损害风险，确保抗结核治疗的完整性和临床治愈率。尽管目前针对PTB合并慢性HBV感染者的诊疗策略已有部分优化方案，但现有循证依据仍存在明显不足，突出表现为缺乏大样本量、设计严谨的前瞻性随机对照研究。因此，建立基于高质量循证医学证据的标准化诊疗体系，科学协调抗结核与抗病毒治疗的时序与方案，应成为该领域未来重点攻关方向。
《肺结核合并慢性乙肝病毒感染者治疗专家共识》制订专家组成员名单：
执笔专家：吴于青（国家感染性疾病临床医学研究中心江西分中心/江西省胸科医院），程依（国家感染性疾病临床医学研究中心江西分中心/江西省胸科医院）
编写专家组（按姓氏笔画排序）：王华（安徽省胸科医院），王梅（贵阳市公共卫生救治中心），车达平（国家感染性疾病临床医学研究中心江西分中心/江西省胸科医院），车媛梅（江西省人民医院），尹盛才（泰和县人民医院），邓国防（国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院），付志刚（安福县人民医院），吕艳（山东省胸科医院），孙峰（国家传染病医学中心/复旦大学附属华山医院），杜鹃（武汉市肺科医院），李飞妹（国家感染性疾病临床医学研究中心江西分中心/江西省胸科医院），杨伏萍（重庆市公共卫生医疗救治中心），吴于青（国家感染性疾病临床医学研究中心江西分中心/江西省胸科医院），沈凌筠（昆明市第三人民医院），张齐龙（国家感染性疾病临床医学研究中心江西分中心/江西省胸科医院/江西省结核病重点实验室），张培泽（国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院），陈中书（国家感染性疾病临床医学研究中心江西分中心/江西省胸科医院），陈秋波（樟树市人民医院），易丹（贵阳市公共卫生救治中心），周燕红（国家感染性疾病临床医学研究中心江西分中心/江西省胸科医院），宗佩兰（国家感染性疾病临床医学研究中心江西分中心/江西省胸科医院），钟福初（国家感染性疾病临床医学研究中心江西分中心/江西省胸科医院），郭涛（宜春市第二人民医院），席文娜（南昌大学第二附属医院），黄麦玲（首都医科大学附属北京胸科医院），崔丹（河北省胸科医院），康秀华（南昌大学第一附属医院），淦作梅（武宁县人民医院），程依（国家感染性疾病临床医学研究中心江西分中心/江西省胸科医院），蔡国庆（共青城市人民医院），裴异（长沙市中心医院），谭军华（丰城市人民医院）
参考文献略
