温州医科大学谢成龙/王新施/宋伟宏团队：NAD⁺激活UPRmt加强线粒体质量改善帕金森模型
温州医科大学谢成龙/王新施/宋伟宏团队揭示提升NAD+水平活化UPRmt加强线粒体质量控制发挥帕金森病模型的神经保护作用
撰文︱熊茜，谢成龙
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线粒体作为真核细胞的能量代谢中枢和信号调控枢纽，其功能紊乱与多种人类疾病密切相关，尤其是神经退行性疾病。帕金森病（Parkinson’s disease, PD）作为第二大常见的神经退行性疾病，其典型病理特征包括黑质致密部多巴胺能神经元的进行性丢失以及α-突触核蛋白异常聚集形成的路易小体。近年来研究表明，线粒体功能障碍在PD发病机制中扮演关键角色，提示靶向线粒体功能调控可能成为潜在的治疗策略。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）作为细胞能量代谢和氧化还原反应的核心辅因子，在衰老及相关疾病中的作用日益受到关注。已有研究证实，在线虫衰老模型中提升NAD+水平可显著延长寿命并改善生理功能。然而，NAD+代谢调控是否能够改善帕金森病的病理进程，目前仍缺乏系统性研究。深入探索NAD+在PD中的作用机制，或将为开发新型神经保护策略提供重要理论依据。
近日，温州医科大学谢成龙/王新施/宋伟宏团队在Advanced Science上发表了题为“NAD+-Boosters Improve Mitochondria Quality Control In Parkinson's Disease Models Via Mitochondrial UPR”的文章，揭示了提升体内NAD+水平可以实现帕金森病模型的神经保护作用。该研究利用临床样本、分子生物学技术、药物干预和遗传学方法来研究帕金森病跨物种模型中 NAD+ 水平的重要性。此外，该研究结果表明用NAD+促进剂（如NMN、siCD38和NAT）处理帕金森疾病模型可增加UPRmt/mitophagy相关的线粒体质量控制（MQC），而这依赖ATF4介导的UPRmt途径。
图1： 提升NAD+水平可显著改善鱼藤酮诱导的SH-SY5Y细胞帕金森病模型中的多巴胺能神经元损伤（TH表达恢复）、α-突触核蛋白异常聚集及线粒体功能障碍等关键病理特征。
图2：帕金森病患者血浆中存在UPRmt-Mitophagy 通路的紊乱。PD组血浆线粒体自噬和UPRmt水平明显高于HC组，具有较高的敏感性和特异性，提示以上指标可作为PD有力的Biomarkers。
图3：NMN改善PD小鼠模型的运动障碍和黑质纹状体通路的多巴胺神经元的丢失。研究者通过爬杆实验，旷场试验，悬挂试验对小鼠的运动、探索能力以及焦虑水平进行评估。在爬杆实验中，在经过NMN治疗后，PD小鼠到达杆底的时间显著降低。在悬挂试验中，NMN延长了PD小鼠悬挂的时间，表明NMN可以改善PD小鼠表现的运动能力的障碍。在旷场实验中，表明NMN可以改善PD小鼠的焦虑情况，恢复其自主活动的能力。免疫荧光实验发现NMN治疗显著逆转了PD小鼠纹状体和黑质中TH和DAT的降低，恢复了多巴胺能神经元功能。
图4：NMN治疗重塑了MPTP诱导的帕金森病小鼠纹状体的代谢通路。NMN治疗通过调节TCA循环和鞘脂代谢等关键通路，显著逆转了MPTP小鼠纹状体的代谢紊乱。代谢网络分析显示NMN上调糖酵解和TCA循环相关蛋白，同时下调琥珀酸等代谢物，重塑能量代谢。这些变化表明NMN通过改善线粒体功能和能量代谢发挥神经保护作用。
4.结论：本研究阐明了神经毒素诱导帕金森病的发病机制，证实线粒体功能障碍是该疾病发生发展的关键因素。研究结果表明，NAD+前体物质能够改善帕金森病中的线粒体蛋白毒性应激。在考察的多种NAD+前体物质中，烟酰胺单核苷酸（NMN）因其较高的生物利用度和较低的毒性，展现出良好的治疗潜力。
作者简介：温州医科大学附属第一医院神经内科谢成龙副主任医师长期从事阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）的临床和发病机制研究。主要研究线粒体功能障碍在AD中的发病机制，提高线粒体自噬功能可以改善AD的神经保护作用。相关成果发表于Nat Biomed Eng, Adv Sci, Cell Death & Disease和CNS Neurosci Ther等杂志上。先后主持国家自然科学基金2项（面上项目和青年项目），浙江省自然科学基金2项（重点项目和一般项目），温州市科委基础研究项目。做为重要骨干参与浙江省领军创新团队和“尖兵领雁+X” 科技计划项目。先后获得校级优秀青年人才项目，浙江省高校领军人才青年优秀人才和浙江省高层次特支计划医疗卫生青年人才等。温州医科大学附属第一医院神经内科研究生周烁婷和熊茜为本文的第一作者。本研究也得到了国家自然科学基金（82271469）和浙江省自然科学基金（LZ23H090001）等项目的大力支持。
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