Advanced Biology | 细胞外囊泡的纳米医学潜力：从疾病机制到临床应用
来自美国北卡罗来纳州立大学联合纳米科学与纳米工程学院的研究团队在Advanced Biology发表的最新综述揭示了外泌体（一种30-150nm的天然细胞外囊泡）在纳米医学中的巨大潜力。这一发现挑战了传统纳米药物依赖合成纳米材料的思路，首次系统证实外泌体无需复杂化学修饰，即可凭借自身天然特性（如穿越血脑屏障、低免疫原性、高生物相容性）实现慢性疾病的精准诊疗——既能作为药物递送载体靶向输送小分子、核酸等活性物质，又能通过其携带的蛋白质、脂质和核酸等cargo作为生物标志物用于疾病早期诊断。该综述不仅为理解天然纳米颗粒与细胞的互作机制提供了新视角，还为开发安全、高效、可转化的慢性疾病（如癌症、神经退行性疾病）诊疗策略奠定了理论基础。
1.研究背景
在癌症、心血管疾病、神经退行性疾病和骨科疾病等慢性疾病的防治领域，如何实现精准、安全且高效的诊疗一直是医学界的核心难题。传统诊疗手段中，治疗多依赖合成纳米载体（如聚合物纳米颗粒、脂质体）递送药物，但这类载体常面临毒性反应、免疫系统清除、生物相容性差等问题，严重限制了临床转化；诊断则多依赖侵入性活检或特异性较低的生物标志物，难以实现早期精准识别，导致很多患者错失最佳干预时机。细胞外囊泡（EVs）作为细胞分泌的天然膜性结构，早已被发现参与细胞间通讯，能携带蛋白质、脂质、核酸等生物活性分子在生理和病理过程中发挥作用。其中，外泌体（30-150nm的小EVs）因尺寸小、可穿越血脑屏障等生物屏障，且具有良好的生物相容性，逐渐成为纳米医学研究的焦点。然而，长期以来，外泌体的诊疗潜力未被系统梳理——此前研究多分散于单一疾病或特定功能（如仅关注其药物递送作用），且对其与其他EV亚型（如微囊泡、凋亡小体）的功能差异、是否依赖化学修饰才能发挥作用等存在争议。部分观点认为，外泌体的优势可能被高估，其效果或许源于实验中引入的修饰试剂而非自身特性。
本综述正是基于这一背景，系统整合了近年来外泌体在癌症、心血管疾病、神经退行性疾病和骨科疾病这四类高负担慢性疾病中的研究进展，旨在厘清其作为天然纳米载体在诊断（生物标志物）和治疗（药物递送）中的核心机制，为推动外泌体从基础研究走向临床应用提供全面视角。
2.主要结果
1.外泌体在慢性疾病治疗中的潜力
为了评估外泌体作为药物递送系统的优势，研究比较了合成纳米载体与外泌体的生物相容性和靶向性。通过体外和体内实验，发现外泌体因其天然来源、低免疫原性和跨越生物屏障（如血脑屏障）的能力，在癌症、心血管疾病、骨科疾病和神经退行性疾病中表现出显著的治疗潜力（图1）。例如，在癌症治疗中，外泌体能够递送化疗药物（如紫杉醇和多柔比星）至肿瘤部位，减少对健康组织的毒性。实验采用电穿孔、超声和表面工程等技术加载药物，结果显示外泌体递送系统显著提高了药物的靶向性和疗效。
图1 外泌体在慢性疾病治疗中的多种功能示意图
2. 外泌体作为诊断标志物的应用
为了探索外泌体在疾病早期诊断中的价值，研究分析了外泌体携带的蛋白质、核酸和脂质等生物标志物。通过液体活检技术（如血浆和脑脊液样本），发现外泌体中的特定miRNA（如miR-144-3p）和蛋白质（如α-突触核蛋白）与疾病进展密切相关（图2）。例如，在阿尔茨海默病中，外泌体中的Aβ和Tau蛋白水平可作为早期诊断标志物。通过采用超速离心、ELISA和qRT-PCR等方法，证实外泌体标志物具有高灵敏度和特异性，能够区分疾病的不同阶段。
图2 外泌体生物标志物在不同慢性疾病中的应用
3. 外泌体在心血管疾病中的治疗作用
为了研究外泌体对心肌梗死（MI）的治疗效果，实验利用心脏靶向肽修饰的外泌体递送miR-144和姜黄素。通过qRT-PCR和心脏功能评估，发现外泌体递送的miR-144显著减少了心肌梗死面积并改善了心脏功能（p<0.01）。此外，外泌体来源的miR-21和miR-210也被证明能够促进血管生成和心肌细胞存活（图3），为心血管疾病的再生医学提供了新策略。
图3 miR-144-3p在心肌梗死中的作用
4. 外泌体在神经退行性疾病中的双重作用
为了阐明外泌体在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中的病理和治疗作用，研究分析了神经元和星形胶质细胞来源的外泌体。实验发现，外泌体既能传播毒性蛋白（如Aβ和α-突触核蛋白），又能递送神经保护因子（如miR-133b）。通过动物模型和细胞实验，证实外泌体表面工程化后可靶向递送siRNA（如BACE1 siRNA），显著降低毒性蛋白的积累（p<0.05）。
5. 外泌体分离与检测技术的进展
为了提高外泌体研究的可重复性和临床转化潜力，研究比较了超速离心、微流控技术和分子印迹传感器等方法的效率。实验结果显示，无标记的电化学传感器能够以高灵敏度（pM级）检测外泌体，且成本低于传统抗体依赖的方法（图4）。此外，微流控技术实现了外泌体的高效分离和纯化，为液体活检的标准化提供了技术支持。
图4 合成纳米材料研究的时间线
3.结论
本研究通过系统分析外泌体在治疗递送、疾病诊断和生物传感等多个领域的应用，全面评估了其在慢性疾病管理中的潜力。研究人员聚焦癌症、心血管疾病、神经退行性疾病和骨科疾病等重大慢性病，通过体外递送实验、液体活检分析和新型检测技术开发，深入探索了外泌体的生物学特性和临床应用价值。研究发现，外泌体凭借其天然来源特性（低免疫原性、优异生物相容性和跨越生物屏障能力）在药物递送方面显著优于传统合成纳米载体；同时，其携带的特异性生物标志物（如miRNA、蛋白质）为疾病早期诊断提供了高灵敏度、高特异性的检测靶标。这些结果表明，外泌体具有独特的治疗-诊断一体化（theranostic）功能，与其来源细胞和分离方法无关。外泌体这种"天然智能递送系统"的特性为开发新型精准医疗策略提供了重要理论基础，尤其在血脑屏障穿透和靶向治疗方面展现出独特优势，为慢性疾病的个性化诊疗开辟了创新途径。
期刊介绍
Advanced Biology 是 Wiley 出版社旗下 Advanced 系列期刊之一。 Advanced 系列是 Wiley 倾力打造的自主旗舰品牌，涵盖了各学科领域的优秀期刊。作为 Advanced 系列的第一本生命科学类期刊， Advanced Biology （IF:2.6 ）创刊于 2017 年，旨在成为生命科学领域具有国际影响力的原创成果发表平台，涵盖从分子到整个生命体以及更高尺度的生命科学研究。期刊致力于报道重要新颖具有广泛生物学意义的基础及应用研究，包括但不限于以下领域：细胞与分子生物学、系统生物学、合成生物学、组织工程与再生医药、生物技术与生物工程、免疫学、微生物学、结构生物学、神经生物学、癌症研究、发育生物学、遗传学与表观遗传学、生态系统与进化生物学等。作为 Hybrid 期刊， Advanced Biology 为作者提供 Gold Open Access 发表选项。
