狂犬病暴露后关注「疫苗 14 天达标 + 被动免疫」是关键！
狂犬病是一种致命的人兽共患传染病，暴露后处置是暴露后预防狂犬病的唯一有效手段，因此狂犬病暴露后的规范化处理十分重要[1,2]，包括处置伤口、接种狂犬病疫苗及注射狂犬病被动免疫制剂。其中接种狂犬病疫苗在狂犬病防控中有着非常关键的作用，目前国内常用的狂犬疫苗种类包括人二倍体细胞狂犬病疫苗、纯化 Vero 细胞狂犬病疫苗、原代地鼠肾细胞狂犬病疫苗[1]。
本期我们邀请到首都医科大学附属北京朝阳医院急诊医学中心主任医师陈庆军教授，就狂犬病疫苗接种的相关问题进行深入探讨。
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狂犬病疫苗接种，14 天阳转率更具临床价值
研究显示，首次暴露和再暴露（接种过狂犬病疫苗）的人群，在疫苗接种后的阳转时间上存在差异。国内外疫苗的临床研究数据显示，无论按「5 针法」或「2-1-1」等免疫程序接种，首次暴露人群大多可在 7 天产生抗体，14 天时达到 100% 阳转；而再暴露人群，再次接种狂犬疫苗后，7 天即可达到 100% 阳转[2,3]。并且这种现象在不同细胞基质的狂犬病疫苗中都存在[4-6]。
对于阳转时间，目前无论国际还是国内，在狂犬疫苗的接种过程中，均没有过度关注 7 天的阳转数据[2,4-6]。WHO对新申请注册的疫苗，也是建议在临床试验中检测 0、14、28/30、180、360 天血清中和抗体水平[2]。
一方面要综合考虑暴露后处置的整体规范化流程。例如对于 III 级暴露，通常都会配合被动免疫制剂联用，而被动免疫制剂能提供即时的中和抗体保护，覆盖疫苗产生主动免疫前的「窗口期」，所以不必过度追求疫苗快速起效，14 天更有意义[2,7]。
专家指出，从狂犬病疫苗的历史而言，早期阶段曾追求疫苗接种后尽早起效，是因为当时被动免疫制剂的诸多不确定性。随着越来越多的临床应用证实了被动免疫制剂有效性，对疫苗尽早起效的关注度逐渐弱化。
另一方面，从机制而言，机体在疫苗接种后，会有一段免疫应答时间。按照现在的疫苗生产工艺来看，一般 7 天开始有少量免疫应答，通常到 14 天才能达到保护性的抗体水平[2]。因此，专家表示，过分苛求疫苗在 7 天内达到 100% 阳转，也不符合免疫应答的基本规律。
此外，在看待一些研究的时候，要考虑到由于试验设计不同，入组标准不同，数据上可能会存在差异。例如有些研究观察对象为既往无狂犬疫苗接种史的人群，而有些研究为 1 个月内未接种狂犬疫苗的人群，那么后者可能混杂纳入首次暴露人群和再暴露人群，导致此类研究的结果，无法作为评估暴露后预防措施起效快慢的依据[5,9]。
可见，临床不必过度追求 7 天阳转率，14 天的指标理论上更具临床价值。
当然，关键还是要建立「整体防护」 理念，确保暴露后尽早完成规范处置，包括伤口彻底清洗、及时接种疫苗及注射被动免疫制剂等[7]，通过多环节协同作用，最大程度降低发病风险。
聚焦核心指标，关注未来创新
那么还有哪些关键特点是我们应该在狂犬病疫苗中去关注的呢？可以聚焦以下几个方面：
- 免疫原性和免疫持久性：免疫原性是评估疫苗有效性的核心指标，WHO认为免疫14天后血清中的病毒中和抗体 ≥ 0.5 IU/mL即达到有效保护水平[2]，通常而言，高质量的狂犬病疫苗在完成全程接种后，基本都能达到该标准。此外，免疫持久性也是衡量疫苗有效性的关键因素之一，其反映了疫苗的长期保护效果。对于低风险/二级暴露，更应关注接种疫苗后的免疫持久性[7]。
- 疫苗安全性：安全性是疫苗使用的基本前提，安全性的评估主要包括是否有严重不良反应，以及发热、红肿、硬结、严重过敏反应等[7]。其中，由于人二倍体细胞是没有致癌性的正常核型细胞，因此 HDCV 不含任何外来动物杂质或神经毒性因子，不良反应轻微[10]。此外，一项系统评价和荟萃分析研究也观察到，HDCV 相比其他类型疫苗，在安全性方面显示出一定优势[11]。
基于临床对这些方面的需求和关注，专家指出，未来狂犬病疫苗的优化可围绕以下方向进行探索：
- 提升免疫原性：未来可进一步探索提高狂犬疫苗免疫原性，例如通过优化抗原纯化工艺，加速抗体产生速度的同时提高抗体滴度。
- 特殊人群免疫策略优化：探索适合 HIV 感染者、器官移植受者等免疫功能低下群体的疫苗方案，弥补免疫缺陷导致的抗体不足。
- 延长保护周期：研发能维持 6 个月以上有效中和抗体滴度的疫苗，减少加强针接种需求。目前也有一些这方面的探索，比如，一项随机、平行对照、部分盲法研究，旨在评估抗体 10 年的持久性，并探索 HDCV 加强剂量的效果[3]。结果显示，初次接种疫苗后第 10 年，HDCV 组的血清转化率为 98.28%~100%，5 剂 HDCV 可维持至少 10 年的长期免疫力。一剂或两剂加强剂，迅速触发对狂犬病病毒的 100% 保护[3]。这也为开发更长保护周期的疫苗提供了重要参考。
- 探索剂量优化：专家提到，未来可以探索降低疫苗使用剂量的可行性，或将接种途径由肌肉接种改为皮下注射，以期在保证免疫效果的前提下，提升经济学效益。
- 简化接种程序：进一步减少疫苗的接种剂次，例如「4 针法」：于暴露后第 0 天、3 天、7 天、14 天各接种 1 剂疫苗（1-1-1-1 方案），在保证效果的同时，进一步提高依从性。
总结
接种狂犬病疫苗在狂犬病防控中有着非常关键的作用。科学证据和临床实践表明，不必过度追求 7 天阳转率，14 天达到有效保护水平是国内外重视的核心指标。配合被动免疫制剂与规范的伤口处理，进行「整体防护」策略，才是降低狂犬病发病风险的关键。目前对疫苗而言，应更重视其免疫原性、免疫持久性和安全性这些方面。未来可着力于提升免疫原性、优化特殊人群策略、延长保护周期等方面，进行疫苗的优化探索，提升狂犬病预防效果。
专家简历
*本文仅供医疗专业人士参考
参考文献：
[1] 刘斯,刘珵,陈庆军,等. 《狂犬病暴露预防处置工作规范（2023年版）》解读[J]. 中华流行病学杂志,2023,44(10)：1497-1506.
[2] 狂犬病预防控制技术指南(2016版)[J].中国病毒病杂志,2016,6(03):161-188.
[3] Hu J, Wang S, Zhou R, Liu H, Gan X, Wei M, Zhu F, Meng F, Hou W. Long-term immunity and the effect of one or two booster doses with a lyophilized human rabies vaccine (human diploid cells) at 10 years post primary vaccination in China. Hum Vaccin Immunother. 2021 Sep 2;17(9):3162-3168.
[4] Liang Z, et al. Safety, immunogenicity and immune-persistence of a lyophilized human rabies vaccine (Vero cells) under Zagreb and Essen regimens: a randomized, open-label, controlled phase III clinical trial in healthy participants aged 10-60 years in China. Front Immunol. 2024 Nov 7;15:1444686.
[5] Li T, Wang X, Cheng H. Meta-analysis of immunogenicity and safety of human rabies vaccination under Zagreb and Essen regimens. J Comp Eff Res. 2020 May;9(7):459-468.
[6] Li J, Wu Z, Wu X, Wang Y, Shi L, Zhao D, Liang H, Mo Z, Cao S. Safety and immunogenicity of freeze-dried human rabies vaccines: A phase 3 clinical trial of Zagreb and Essen regimes. Hum Vaccin Immunother. 2024 Dec 31;20(1):2426289.
[8] 关于发布《狂犬病人免疫球蛋白临床应用广东专家共识》的通知.http://www.sinopharmacy.com.cn/notification/2952.html.
[9] 甘晓虹,李明,刘晖,等.2011—2020年中国狂犬病暴露人群流行病学与临床防治特征的系统评价[J].中国急救复苏与灾害医学杂志,2022,17(10):1261-1267+1277.
[10] Zhou X, Wu X, et al. Pre-marketing immunogenicity and safety of a lyophilized purified human diploid cell rabies vaccine produced from microcarrier cultures: a randomized clinical trial. Hum Vaccin Immunother. 2019;15(4):828-833.
[11] Wang SY, Sun JF, et al. Immunogenicity and safety of human diploid cell vaccine (HDCV) vs. purified Vero cell vaccine (PVRV) vs. purified chick embryo cell vaccine (PCECV) used in post-exposure prophylaxis: a systematic review and meta-analysis. Hum Vaccin Immunother. 2022 Dec 31;18(1):2027714.
