港中深附二院彭青，南医大毕惠嫦：肠-肝器官芯片：肠上皮外泌体是肝祖细胞分化的关键

晚期肝病患者常表现出肝祖细胞（HPCs）数量与疾病严重程度呈正相关。然而，这些激活的HPCs在患者体内分化为功能性肝细胞的效率极低，导致肝脏自我修复能力受限，成为制约肝损伤后再生修复的关键瓶颈。此外，重症肝病往往伴随肠、肾、脑等多器官损伤，但目前这些器官间的互作机制及其对疾病进展的影响仍不明确。深入研究多器官间的调控关系，不仅有助于揭示肝病全身性并发症的发生机制，还可能为多靶点联合治疗提供理论依据。目前，HPCs定向分化为成熟肝细胞的分子调控机制尚未完全阐明。因此，深入解析肝祖细胞分化的关键调控机制，不仅对理解肝脏再生修复的生物学基础至关重要，还可能为开发新型肝损伤修复疗法提供重要靶点，具有重要的科学意义和临床转化价值。

香港中文大学（深圳）附二院的彭青、南方医科大学药学院毕惠嫦、南方医科大学珠江医院张超、香港中文大学（深圳）附二院周树勤课题组设计并构建了一种高度仿生的肠-肝芯片，建立了人肠上皮细胞系Caco-2/肝祖细胞系HepaRG、以及人小肠类器官/肝类器官共培养模型，基于该模型研究了肠上皮细胞及其外泌体对HPCs肝向分化的影响。研究发现，肠上皮细胞的外泌体能够改善小鼠肝纤维化。此外，外泌体中的miR-371-373簇可能通过调节HPCs的肝分化来介导这一作用。相关结果发表在Advanced Science上。

肠-肝芯片模型结果显示，肠上皮细胞通过其外泌体促进HPCs的分化。使用肠类器官衍生的外泌体治疗，显著改善了CCL4诱导的小鼠肝纤维化。这可能是因为肠上皮细胞来源的外泌体中miR-371-373簇-RPS6KA2信号通路的作用。以上研究成果可能为临床晚期肝病提供新的治疗策略。

（南方医科大学叶亮、李诗、毕国放及李彬辉为本论文的并列第一作者）

论文信息：

Exosomes from intestinal epithelial cells promote hepatic differentiation of liver progenitor cells in gut-liver-on-a-chip models

Liang Ye, Shi Li, Guofang Bi, Binghui Li, Zhai Cai, Meixian Jin, Ying Zhang, Wanren Yang, Yang Li, Shao Li, Wei Hu, Yi Gao, Mingxin Pan, Shuqin Zhou *, Chao Zhang*, Huichang Bi *, Qing Peng *

DOI: 10.1002/advs.202417478

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