从蛋氨酸循环的角度解决高同型半胱氨酸血症（HHcy）
HHcy是多种疾病（心血管疾病、中风、痴呆、神经管缺陷、骨质疏松等）的重要危险因素，同时也是复发性流产的独立危险因素。
高同型半胱氨酸血症（HHcy）在蛋氨酸循环层面的成因：
HHcy的根本原因是Hcy的生成增加和/或清除减少，具体到蛋氨酸循环中：
1. 关键酶缺陷：
（1）MTHFR活性降低（尤其C677T突变）： 导致5-MTHF生成不足，MS催化的再甲基化受阻。
（2）MS活性降低（B12缺乏或酶本身问题）： 直接阻碍叶酸/B12依赖的再甲基化途径。
（3）CBS活性降低（遗传缺陷或B6缺乏）： 阻碍转硫途径，Hcy无法有效转化为半胱氨酸。
（4）SAHH活性抑制： 理论上会导致SAH积累，反馈抑制甲基转移反应，间接影响循环。但临床上较少见。
2. 辅助因子缺乏：
（1）叶酸（B9）缺乏： 导致5-MTHF底物不足，再甲基化受阻。
（2）维生素B12缺乏： MS辅因子缺乏，直接阻断再甲基化。
（3）维生素B6缺乏： CBS和γ-胱硫醚酶的辅因子缺乏，阻碍转硫途径。
3. 肾功能不全： 肾脏是清除Hcy的重要器官。肾功能下降导致Hcy排泄减少。
4. 药物影响： 某些药物（如甲氨蝶呤、一氧化二氮、抗癫痫药、烟酸、部分降糖药等）可干扰叶酸/B12代谢或直接抑制相关酶。
5. 遗传因素： 除MTHFR、CBS、MS基因突变外，其他参与叶酸/B12代谢或转运的基因缺陷也可导致HHcy。
6. 生活方式因素： 高蛋氨酸饮食（过量红肉、奶制品）、吸烟、酗酒、缺乏运动、咖啡因过量等。
基于蛋氨酸循环的HHcy治疗策略：
治疗的核心目标是降低血浆Hcy浓度，通过增强Hcy的清除（再甲基化和转硫）或减少其生成（限制前体）来实现。主要手段是补充蛋氨酸循环所需的辅助因子和底物。
1. 补充叶酸（维生素B9）：
（1）机制： 提供合成5-MTHF的原料。充足的5-MTHF是MS催化Hcy再甲基化的关键底物。尤其对于MTHFR活性降低（如C677T纯合突变）的患者，补充叶酸是首选基础治疗。
（2）形式： 常用合成叶酸（蝶酰谷氨酸）。活性形式5-MTHF（L-甲基叶酸）作为补充剂，可直接被利用，绕过MTHFR步骤，对MTHFR突变者更有效。
（3）效果： 对大多数HHcy患者（尤其是叶酸缺乏或MTHFR突变相关者）效果显著，可降低Hcy 15-25%。
2. 补充维生素B12（钴胺素）：
（1）机制： 作为MS的必需辅因子，直接参与叶酸/B12依赖的再甲基化途径。B12缺乏会导致“甲基陷阱”，使叶酸以5-MTHF形式堆积，无法参与核苷酸合成等其他重要的一碳单位代谢。
（2）形式： 氰钴胺、甲钴胺、羟钴胺。甲钴胺是甲基化活性形式。
（3）效果： 对B12缺乏引起的HHcy效果极佳。即使没有明显缺乏，联合叶酸补充也能比单用叶酸进一步降低Hcy（额外降低约7%）。尤其对老年人和严格素食者非常重要。
3. 补充维生素B6（吡哆醇）：
（1）机制： 作为CBS和γ-胱硫醚酶的辅因子，促进Hcy通过转硫途径代谢为半胱氨酸和谷胱甘肽。
（2）效果： 单独使用降Hcy效果弱于叶酸/B12（约降低7-9%）。但对CBS缺陷（罕见）或B6缺乏引起的HHcy有效。常与叶酸、B12联用以获得最大降Hcy效果（协同作用）。
4. 补充甜菜碱（三甲基甘氨酸）：
（1）机制： 作为甲基供体，直接通过BHMT途径（不依赖叶酸/B12）将Hcy再甲基化为蛋氨酸。特别是在肝脏中作用显著。
（2）应用场景：
（2-1）对叶酸/B12治疗反应不佳的患者（如严重MTHFR缺陷、部分MS缺陷）。
（2-2）需要更强效降低Hcy时（如严重HHcy或遗传性HHcy）。
（2-3）作为叶酸/B12/B6联合治疗的补充。
（3）效果： 降Hcy效果显著，尤其在高剂量时。但大剂量可能升高胆固醇/甘油三酯，需监测。
5. 联合补充（B族维生素“鸡尾酒”疗法）：
（1）机制： 同时靶向再甲基化（叶酸、B12）和转硫（B6）两条清除途径，并可能利用甜菜碱提供替代甲基化途径。协同作用最大化Hcy清除能力。
（2）效果： 这是目前最常用且最有效的降Hcy方案，对大多数获得性HHcy效果良好，可降低Hcy 30-50%甚至更多。
6. 限制蛋氨酸摄入（特定情况）：
（1）机制： 减少蛋氨酸循环的起始底物，从而减少Hcy的生成。
（2）应用： 主要用于严重遗传性HHcy（如CBS缺陷型同型胱氨酸尿症）患者，作为药物治疗的辅助。对于普通轻度-中度HHcy，通常不需要严格限制，均衡饮食即可。
7. 治疗基础疾病和避免诱因：
（1）改善肾功能： 积极治疗肾脏疾病。
（2）调整药物： 评估并尽可能替换导致HHcy的药物（在医生指导下）。
（3）生活方式干预： 戒烟、限酒、适量运动、控制咖啡因摄入。
