TNF抑制剂在生殖方面的应用

肿瘤坏死因子α是一种参与急慢性炎症、抗肿瘤反应的多效因子，TNF抑制剂已被广泛应用于类风湿关节炎、银屑病关节炎、炎性肠病等风湿免疫疾病中，目前在免疫相关的生殖障碍中，TNF抑制剂也正在被较多的医生和学者使用，TNF抑制剂主要包括两大类：单抗类和融合蛋白类，包括依那西普，英夫利昔单抗，阿达木单抗，赛妥珠单抗等。作用机制主要是：①TNF-α抑制剂结合mTNF，诱导反向信号传导，通过补体依赖或抗体依赖的细胞毒作用造成程序性细胞死亡和细胞因子产生的抑制等效应；②中和TNF-α，阻断TNFR介导的炎症效应。

2017年西班牙育龄、妊娠、产后和哺乳期风湿免疫和炎症性疾病患者的评估和管理建议：计划妊娠应包括评估患者的产科和风湿性病史，以及分析、免疫学研究、疾病和治疗的现状、共病和可能的妊娠禁忌。患有风湿免疫和炎症性疾病的患者在尝试受孕前尽可能最好地控制炎症活动，缓解是理想的目标，尤其是在SLE的情况下。同时指出高风险患者，为APS和结缔组织疾病患者，或活动度中等至较高的关节炎或脊柱炎患者，或需要糖皮质激素或生物制剂控制疾病的患者[1]。因此在合并明确风湿免疫和炎症性疾病的患者中，似乎尽可能安全的使用TNF抑制剂可以获益。

在生殖领域中应用的理论基础目前是围绕TNF-α可能通过一些机制导致复发性流产或不孕症，如：①促炎，激活Th1细胞、中性粒细胞、单核细胞，促进IL-1、IL-6和更多的TNF-α释放，增加氧化应激，引起着床失败。②促进滋养细胞凋亡，导致胎停。③促进合成前列腺素，兴奋子宫，引起出血或早产。④上调促凝血酶原激酶，激活凝血系统，促进胎盘血管血栓形成，导致胎盘功能不全。⑤抑制黄体功能，导致黄体功能退化，孕激素合成下降，子宫蜕膜细胞受到破坏或抑制。⑥破坏生殖细胞，引起精子及卵子质量下降，造成受孕困难，如精子暴露于高浓度的TNF-α中可能导致其功能和基因组完整性的严重丧失。

基于上述理论，目前TNF抑制剂在生殖及保胎方面的主要应用人群包括：①类风湿关节炎、银屑病关节炎、APS等明确结缔组织病合并反复不良妊娠人群；②辅助生殖技术中反复着床失败经检查存在免疫紊乱患者；③基础一线用药治疗后仍出现HCG上升不良的APS或UCTD合并RSA患者；④AS男性患者存在不明原因少弱精子症；⑤与免疫相关的其他类型不良妊娠：卵巢早衰、胎盘功能不全、羊水过少、先兆子痫等。

关于药品在妊娠期使用的安全性方面，根据2022年BSR指南，在整个妊娠期间，可继续适用英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、依那西普以维持孕产妇疾病控制，在这种情况下，婴儿在6个月前应避免接种疫苗，如考虑新生儿疫苗接种问题，可考虑使用赛妥珠单抗代替TNFi。在哺乳期基于有限的证据，托珠单抗、阿那白滞素、阿巴西普、贝利尤单抗、利妥昔单抗、依那西普均不影响母乳喂养[2]，但托法替布哺乳期禁用[3]。

[1]. Martínez López JA, et al. Reumatol Clin. 2017 Sep - Oct;13(5):264-281

[2]. Rheumatology (Oxford).2022 Nov 2;keac551.

[3]. 脊柱关节炎靶向药物治疗专家共识(2023年)[J].中华内科杂志,2023,62(6):606-618,2021,41(12):1426-1434.