2025 ISTH：抽丝剥茧，探寻VWD与TTP的诊治困境与发展之路

背景：

出凝血性疾病的核心特点是止血/凝血-抗凝/纤溶系统的失衡。对于出血性疾病如血管性血友病（VWD）和血栓性疾病如血栓性血小板减少性紫癜（TTP），早期识别和实验室检查是精准诊断和治疗的关键。VWD诊断分型复杂，常因症状不典型容易被误诊、漏诊，而患者一旦发生关键部位的出血，存在一定的致死致残风险。而TTP多急性起病，导致器官缺血、缺氧及功能障碍，如不能及时治疗，死亡率较高。

2025年6月21日至25日，第33届国际血栓与止血大会（ISTH）在美国华盛顿隆重召开。作为全球血栓与止血领域最具影响力的学术盛会之一，本次ISTH大会汇聚了世界各地顶尖的专家学者，众多前沿研究成果、指南更新以及创新疗法的关键数据在会上纷纷揭晓。值此之际，特邀山西医科大学第二医院杨林花教授与首都医科大学附属北京儿童医院吴润晖教授分别分享ISTH会议上VWD与TTP疾病领域的前沿进展。

拨云见日：探寻VWD诊疗模式的优化与治疗格局的重塑

VWD疾病概述

VWD是血管性血友病因子（VWF）基因突变导致血浆VWF数量减少或质量异常引起的遗传性出血性疾病 ^[1]。患者常以皮肤、黏膜出血为主，表现为皮肤瘀点瘀斑、鼻出血和齿龈出血，女性月经增多；严重者可发生内脏出血^[1]。目前，我国VWD患者的漏诊及误诊率较高，与发达国家之间仍存在较大差距^[2]。

ISTH大会上VWD重磅内容更新一览

2025 年ISTH会议上，VWD领域多项研究备受瞩目，众多前沿成果相继涌现，为临床诊疗提供了新的方向和思路。

在诊断方面，虽然既往VWF瑞斯托霉素辅因子活性（VWF:RCo）一直是评估VWF活性的标准，但其敏感度低、变异性高且易受瑞斯托霉素结合位点多态性影响，因此ISTH/美国血液学会（ASH）推荐了VWF:Gp1bM等新的检测方法。这项研究通过分析就诊患者种族/民族、病史、多聚体和基因检测结果比较VWF:RCo和VWF:Gp1bM这两种检测方法的价值^[3]，显著差异被定义为≥25%。结果显示西班牙裔病例（52.87%）的VWF:RCo和VWF:Gp1bM水平存在显著差异，其中大多数患者的活性/抗原比值从<0.7（RCo/Ag，主要由RCo多态性所致，例如D1472H ）转变为>0.7（Gp1bM/Ag）。这个结果使进一步的多聚体分析和遗传学检测有所减少。研究提示VWF:Gp1bM在VWD诊断和分型表现出高灵敏性和特异性，应用VWF:Gp1bM替代VWF:RCo可帮助减少不必要的后续检查和VWD的过度诊断。

在疾病管理方面，一项研究利用中国血友病治疗协作组（HTCCNC）国家血友病登记系统对VWD患者的人口统计学特征、诊断、治疗和出血发作等情况进行了回顾性分析^[4]。这是中国迄今为止进行的规模最大的VWD患者分析，共有478例登记患者，登记时的中位年龄为14岁。其中，139例（29.1%）为1型，23例（4.8%）为2A型，5例（1.0%）为2B型，3例（0.6%）为2N型，132例（27.6%）为3型，176例（36.8%）未分型。最常见的转诊原因是出血症状，最常见的出血症状是鼻出血（46.6%）、易瘀伤（25.5%）和口腔出血（22.4%）。从出血到确诊的中位时间为0.5年（IQR:0.03-7年），从出血到替代治疗的中位时间也为0.5年（IQR:0.02-5.2年）。血浆（53.9%）和冷沉淀（53.6%）是最常使用的替代治疗方法。研究结果提示，中国VWD患者存在诊断和治疗延迟等挑战。

图1.中国VWD患者诊断与治疗延迟时间

VWD当前治疗困境与变革

在治疗方面，VWD患者出血发作或围手术期建议应用提升血浆VWF水平的药物或因子替代治疗，并辅以其他止血药物，同时应根据VWD类型和出血特征选择合适的治疗方法^[1]。由于传统冷沉淀、新鲜冰冻血浆等血源产品存在潜在病毒感染风险，以及各种血源性FVIII制品会造成体内FVIII的蓄积增加血栓栓塞风险，因此，亟需更为有效的治疗药物^[5-6]。

本次ISTH会议上也展示了针对VWD治疗药物的新进展。例如单价抗体HMB-002^[7]。其主要通过结合体内VWF从而升高内源性循环VWF水平，进而增加FVIII水平。一项I/II期研究旨在评估HMB-002在1型VWD成人患者（基线vWF活性≤40 IU/dL）中的作用。本次ISTH发布的中期结果显示，已接受单次皮下注射HMB-002的3位受试者，注射后内源性循环VWF均显著升高，且PK特征一致。在14天内，平均VWF较给药前增加了1.5倍以上，预计VWF水平将在29天内保持在基线以上。当前研究仍在进行中，将通过更多队列进一步评估给药方案、安全性及预防出血事件的有效性。

杨林花教授点评

VWD作为一种遗传性出血性疾病，严重影响患者生活质量，而我国VWD诊断和治疗领域仍面临诸多挑战。在本次ISTH会议上我们团队报告了1篇VWD发病机制研究相关摘要 ^[8]。本文探究的是位于 VWF 的 CK 结构域的Cys2750Phe新型病理变异。我们通过基因测序分析发现VWF-Cys2750Phe变异是一例2A型VWD发病的原因，这个突变位点可通过损害VWF的多聚化和分泌致病。这一发现帮助我们对于VWD致病突变位点与临床表型的关系有了新的认识，也为VWD诊疗提供新的思路。

在本次ISTH会议中，我们也看到了VWD诊断、疾病管理领域的其他新数据。随着对于疾病认识的深入，VWD发病机制的深入研究和创新药物的研发，对于VWD患者的诊疗水平也会得到进一步提升，从而为患者带来更多的希望和可能。国内重组VWF（rVWF）即注射用伏尼凝血素α为VWD患者提供了治疗的新选择。在按需治疗的关键III期临床研究和围术期管理的III期临床研究中，均表现出良好的止血疗效及安全性^[9-10]。且单独应用伏尼凝血素α后，可使FVIII:C在6小时内达到有效水平，并维持72-96小时^[10]。

未来，我们也希望看到更多的rVWF真实世界数据的产出，持续关注VWD等罕见病的诊疗进展，积极参与多学科协作，提升医疗服务质量，推动VWD等罕见病诊疗水平的不断提高。

乘风破浪：聚焦TTP治疗指南革新

TTP疾病与诊治情况简述

TTP是一种少见、严重的血栓性微血管病，其发病机制主要涉及VWF裂解酶（ADAMTS13）活性缺乏，也与血管内皮细胞VWF异常释放、补体异常活化、血小板异常活化等相关^[11]。根据ADAMTS13缺乏机制不同，TTP可分为先天性TTP（cTTP）和免疫性TTP（iTTP）^[11]。

TTP临床表现以微血管病性溶血性贫血（MAHA）、血小板减少和神经精神症状为主的“三联征”较为多见；由于部分TTP患者神经精神症状不显著，建议如发现MAHA和血小板减少时，就要高度警惕TTP的可能，及时进行相关实验室检查和全面临床评估^[11]。多数TTP患者发病急骤、病情危重，若不能及时治疗死亡率高^[11]。

ISTH大会上TTP新指南发布

2025年 ISTH会议上，TTP诊断与管理指南的更新成为焦点话题之一。自第一版指南于2020年发布以来，TTP疾病管理方面又出现了许多新的证据，包括病理生理学、新型诊断工具的开发，以及新的靶向治疗或更精细的TTP治疗方案的进展等内容。此外，关于TTP治疗相关的潜在并发症、复发和长期风险的信息也在不断更新。因此，更新的、具有国际相关指南可能有助于提高TTP患者治疗的全球规范，从而为患者带来更好的疗效^[12]。

2025版TTP指南推荐的更新重点主要在于对cTTP患者的管理，对于iTTP患者的管理，推荐方向和强度基本保持不变，仅增加了新的证据支持^[12]。新指南以表格的形式与2020年指南进行了对比。表格全文请见表1。

表1.  2025版TTP指南与2020版指南对比

注：截至本材料出具日，2025 年ISTH TTP指南中的重组ADAMTS13蛋白尚未在中国大陆地区批准注册上市，仅供医疗卫生专业人士参考。

此外，2025版指南针对TTP治疗良好实践声明（GPS）也较上一版指南进行了少许更新，同样以表格方式呈现，全文请见表2。

表2.  2025版TTP治疗GPS与2020 TTP治疗GPS对比

吴润晖教授点评

TTP是一个超罕见疾病，已纳入我国第二批罕见病目录。与成人cTTP不同，儿童期发病常提示ADAMTS13活性极度降低，急性发作更频繁，症状及远期并发症更严重，而这部分儿童需要预防性替代治疗。本次ISTH会议上TTP诊治指南更新，通过更多支持性证据的补充，有力地证实了当前iTTP患者治疗策略的正确性及指导性，并针对cTTP患者当前治疗推荐进行了优化。不仅为临床医生提供了更明确的治疗方向，也对推动后续临床诊疗实践具有深刻的指导意义。

参考文献：

1.     中华医学会血液学分会血栓与止血学组.血管性血友病诊断与治疗中国指南（2022年版）[J] .中华血液学杂志, 2022,43(1) : 1-6.

2.     Yang W, et al. Patients with von Willebrand disease in China: Results of an online survey. Haemophilia. 2023 Jan;29(1):230-239.

3.     Assessment of vWF:Ac on improvement of VWD diagnostic workflow and characterization of VWD. 2025 ISTH. PB0048.

4.     Patients with von Willebrand disease in China: A report of national registry. 2025 ISTH. PB1449.

5.     Gill JC, et al. Hemostatic efficacy, safety, and pharmacokinetics of a recombinant von Willebrand factor in severe von Willebrand disease. Blood. 2015 Oct 22;126(17):2038-46.

6.     房云海, 等.血管性血友病:千里挑一还是万里挑一[J].血栓与止血学,2024,v.30(03):95-98

7.     VELORA Pioneer: first-in-human safety and PK/PD study of HMB-002 in Type 1 Von Willebrand disease. 2025 ISTH. LB 01.4.

8.     A novel pathogenic variant VWF-Cys2750Phe in CK domain caused type 2A VWD. 2025 ISTH. PB1372

9.     武田注射用伏尼凝血素α正式获批填补中国血管性血友病临床治疗空白.https://www.takeda.com.cn/news-room/news-releases/2024/vonvendi-approved-in-china-for-vwd-treatment/

10.  Peyvandi F, et al. Phase 3 study of recombinant von Willebrand factor in patients with severe von Willebrand disease who are undergoing elective surgery. J Thromb Haemost. 2019;17(1):52-62.

11.  中华医学会血液学分会血栓与止血学组.血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国指南（2022年版）[J] .中华血液学杂志, 2022,43(1): 7-12.

12.  Zheng XL, et al. 2025 focused update of the 2020 ISTH guidelines for management of thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost. 2025 Jun 17:S1538-7836(25)00360-5.

审批编号: VV-MEDMAT-123470 

获批日期:2025年7月；仅供围ISTH会议期间使用

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截至本材料出具日，2025 ISTH TTP指南中的重组ADAMTS13蛋白尚未在中国大陆地区批准注册上市。本资讯提供的信息不能以任何方式取代专业的医疗指导,也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的,本平台、作者及武田不承担相关责任。