CAR-T细胞治疗：对系统性红斑狼疮患者利与弊
前言
在《CAR-T细胞治疗：系统性红斑狼疮的新希望？》一文中讨论了CAR-T细胞治疗红斑狼疮的原理。本篇接上文话题，讨论CAR-T细胞治疗的利弊。
CAR-T细胞成功治疗红斑狼疮的
著名研究案例
1，德国Georg Schett团队
德国Georg Schett博士及其同事最初描述了CD19靶向CAR-T细胞在一名患有严重难治性系统性红斑狼疮（SLE）的20岁女性中的成功应用[1]。随后，他们发表了进一步的临床数据，涉及另外5名接受自体抗CD19 CAR-T细胞治疗的难治性SLE患者[2]。
在氟达拉滨和环磷酰胺诱导淋巴细胞耗竭后，用抗CD19 CAR载体对T细胞进行基因改造、扩增，随后以每公斤体重1.0x106个CAR-T细胞的剂量重新输注到患者体内。在所有5例患者中，CAR-T细胞迅速增殖，占总循环T细胞的11%-59%。这导致CAR-T细胞治疗后B细胞完全消除。
5例患者中有4例在3个月时达到系统性红斑狼疮疾病活动度评分表（SLEDAI-2K）评分为0，而患者2-3个月时达到2分。同时，所有患者均显示补体因子水平正常化，抗dsDNA抗体水平降低至临界值以下，实现无药物缓解。
该团队在2024年2月发表的新研究：15名患者（包括8名SLE）使用CD19靶向CAR-T细胞治疗难治性系统性自身免疫性疾病[3]。
患者在第-13天接受单采术，然后从第-5天到-3天以25mg/m2/天静脉注射氟达拉滨开始淋巴细胞清除，然后在第-3天以1000mg/m2/天使用环磷酰胺（注解：以输入CAR-T细胞作为起始点；所以这里的-13天，即13天前）。
第1天，患者每公斤体重接受单剂量1.0x106个CD19靶向CAR-T细胞。正如预期的那样，CAR-T细胞迅速扩增，输注后CD19+ B细胞迅速从外周血中清除。此外，8例SLE患者在3个月后达到完全缓解，此后SLEDAI-2K评分一直保持在0分。
5例SLE患者随访14-24个月，尽管B细胞重建，但仍维持缓解。此外，补体因子C3保持在正常范围内，蛋白尿仍然不存在或降低，自身抗体血清转换继续。B细胞计数逐渐增加，主要是幼稚表型。
15例患者中有11例存在轻度细胞因子释放综合征（CRS）。9例患者需要托珠单抗治疗CRS。报告了几例感染，其中大多数是轻微的。只有1例患者在CAR-T输注后7周需要因肺炎住院治疗。
2，淋巴瘤合并风湿病患者的研究
CAR-T细胞治疗最先批准用于治疗恶性淋巴瘤。
Wang等[4]利用来自美国9000万患者的真实数据，分析了接受过美国批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤的任何CAR-T疗法以及合并风湿病的58例患者。研究涉及的风湿性疾病具体为：24例类风湿关节炎，10例系统性红斑狼疮，5例干燥综合征和16例其他的风湿性疾病（如风湿性多肌痛、强直性脊柱炎和银屑病）。
风湿性疾病患者接受CAR-T后，在15例抗核抗体阳性的患者中，只有5例保持阳性；2例抗DNA阳性患者转为阴性；在基线时，类风湿因子阳性的11例患者中，只有1例持续阳性。风湿病患者中，类固醇的使用率从50%降低到31%；甲氨蝶呤的使用从17例患者减少到4例；羟氯喹的使用从10例减少到1例。这说明了该疗法对他们各自的自身免疫性疾病的潜在益处。
3，CD19/BCMA特异性CAR-T研究
根据2023年美国血液学会年会（ASH）上公布的数据，He Huang博士及其同事报告了一项Ⅰ期临床试验的结果，在该试验中，12名难治性SLE患者接受了CD19/BCMA CAR-T细胞治疗[5]。
参与者从第-4天到第-2天接受环磷酰胺和氟达拉滨的淋巴细胞耗竭化疗，然后在第1天序贯输注CD19和BCMA CAR-T细胞（剂量为1.0-2.0x106细胞/kg）。3名患者接受每种细胞类型的较低剂量1.0x106个细胞/kg，而其余9名患者接受2.0x106个细胞/kg的较高剂量。
截至2023年7月31日，BCMA CAR-T细胞在所有患者中均表现出扩增；在1例患者中未检测到CD19 CAR-T细胞扩增。CAR-T细胞扩增后，循环B细胞明显耗竭。
SLEDAI-2K评分显示显著降低，所有患者的平均评分从18.3降至1.5。尽管在某些情况下持续存在低水平蛋白尿，但这可能是由于先前的肾小球损伤。
在安全性方面，所有患者均出现1级CRS，无免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）病例。11例患者（91.7%）的血液毒性为4级，1例患者（8.3%）的血液毒性为3级，并且在所有病例中临床上都是可控的。最后，在CAR-T治疗后约3个月观察到B细胞恢复。
Weijia Wang博士及其同事的一项临床研究中，纳入的12名SLE和狼疮性肾炎（LN）患者，接受了双特异性BCMA-CD19化合物CAR-T（cCAR-T）治疗的，靶向B细胞和浆细胞[6]。
所有患者在单采术后和环磷酰胺/氟达拉滨预处理前均停止用药。患者在第0天接受每公斤体重3.0x106 cCAR-T细胞的单次输注。在疗效方面，浆细胞在第一个月内被完全根除。补体因子C3和C4水平在21天内恢复正常。13名患者中有11名在第一个月内症状明显缓解，无需额外药物治疗。此外，3例患者在一年多（长达44个月）内保持无症状状态和无药物缓解。此外，LN患者在前6个月内肾功能明显改善。
在安全性方面，cCAR-T疗法显示出良好的耐受性，没有CRS或ICAN病例，也没有观察到明显的感染并发症，满足了与双特异性BCMA/CD19化合物相关的感染安全性结果的特定要求。密切监测患者的IgA和IgG水平，并在必要时接受静脉注射人免疫球蛋白（IVIG）。白细胞（WBC）计数在7-21天内恢复正常。所有患者的B细胞计数均达到基线水平，平均持续时间为90天（范围：4-150天）。所有治疗超过150天的患者均表现出正常的IgM水平。
对CAR-T细胞治疗的质疑
大家可以注意到，目前所有的所谓成功治疗都是非对照研究。
非对照研究的最大问题是：CAR-T细胞治疗是清除B细胞治疗；而这些病患也可能从其他的B细胞清除治疗里获益。比如，利妥昔单抗。
而这些治疗的副反应、成本，显然是低于CAR-T细胞治疗的。那凭什么要选择CAR-T细胞治疗呢？
实际上，CAR-T细胞治疗时，都需要使用到环磷酰胺/氟达拉滨做预处理。那么，这些病人的获益是来自于这两个药物吗？又或者说，至少部分从这两个药物里获益？
必须严肃地指出，在没有跟目前常规治疗做随机对照研究前，任何CAR-T细胞治疗红斑狼疮，都应该是临床试验，而不能真正普及到常规临床实践。因为，我们无法排除一个可能性：这些所谓CAR-T细胞成功治疗病例，其实常规治疗也能实现。
如果其疗效并没那么突出，其副反应就不可忽视。
CAR-T细胞治疗的副反应
前面提到了CAR-T细胞治疗的两大副反应，实际上不止这些。
1，CRS
CRS（细胞因子释放综合征）是CAR-T细胞疗法的一种严重并发症，其特征是促炎细胞因子释放过多，通常在输注后几天至一周内，表现为发热、疲劳和流感样症状。
这是由靶抗原接触时激活的CAR-T细胞触发，导致巨噬细胞和其他免疫细胞活化和细胞因子释放，特别是白细胞介素（IL）6，导致进一步的免疫激活、内皮细胞活化、毛细血管渗漏和组织水肿[7-8]。
这种强烈的免疫激活会放大炎症并导致CRS症状的严重程度，导致类似脓毒症的疾病，伴有低血压、心动过速和器官功能障碍，症状包括对退热药有抵抗力的发热、对静脉（IV）液体无反应的低血压、呼吸窘迫、缺氧、凝血病、肾脏和肝脏损害。
当下对CRS有了相当充分的了解。因此有可能通过IL-6受体（IL-6R）抑制直接中断级联反应。
当患者在CAR-T细胞治疗后体温超过38°C时，应考虑CRS，但也必须排除感染，尤其是在淋巴细胞清除化疗后，这可能会诱发中性粒细胞减少，从而引起中性粒细胞减少性发热[10]。
如果病灶不明确，必须在1小时内开始使用对假单胞菌有效的抗生素（哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南、头孢吡肟或头孢他啶）[10]。
鉴于临床实践中区分脓毒症和CRS的复杂性，包括高细胞因子水平[11]，并且考虑到大约10%的患者会发展为类似于CRS的脓毒症[12]，患者同时需要对这两种情况进行经验性治疗的情况并不少见。
在对其他原因的症状（如发热、低血压、血流动力学不稳定或呼吸急促）进行快速鉴别诊断后，但也要考虑到通常先前的前驱症状，如心动过速或呼吸急促，可以做出（疑似）CRS的诊断，以便及时治疗。
CAR-T细胞治疗肿瘤时，可以看到致命性的CRS。但目前SLE等自身免疫疾病治疗时，尚未报道致命性的CRS。但是，考虑到目前CAR-T细胞治疗狼疮的规模不大，不排除有致命性CRS的可能。
2，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）
ICANS是一种急性反应，通常比CRS晚发生，但大多数发生在CAR-T细胞治疗后的前10天内[13-14]。ICANS代表神经和/或神经精神综合征，严重程度可能有所不同。从CAR-T细胞输注开始，建议评估ICE评分，测量定向、语言、注意力和笔迹。
ICANS几乎总是继发于CRS。因此，既往无CRS的新神经系统并发症需要鉴别诊断以排除其他原因。ICANS的前驱期发生在CAR-T细胞输注后几天内，表现为轻微的神经系统症状，如头痛、意识模糊和细微的认知变化，以及高血压和心动过速。由于这些症状可能被忽视，因此需要进行严格的测试，包括免疫效应细胞脑病（ICE）评分。
1级ICANS症状轻微，包括言语缓慢、意识模糊、注意力不集中和轻度头痛，ICE评分为7-9表示1级。诊断包括神经系统检查，而治疗强调支持性治疗、症状管理和使用左乙拉西坦750mg QD预防癫痫发作[15]。
2级ICANS（ICE评分3-6），诊断成像、排除脑电图至关重要。应根据具体情况讨论腰椎穿刺。由于CAR-T细胞治疗后的患者免疫功能严重低下，因此必须考虑感染鉴别诊断（即感染性脑膜炎/脑炎）。当怀疑时，应执行严格的诊断方法。因此，应考虑初始联合治疗，使用地塞米松（如果同时伴有CRS，则使用托珠单抗[13]）和疑似感染性脑病（即脑膜炎或脑炎）的治疗——一旦等待的检查结果消除了鉴别诊断或削弱了不可信性，就应降级一种治疗路径。
3级和4级ICANS需要强化诊断措施和治疗，包括大剂量皮质类固醇、颅内压监测、确保足够的氧合、正常血压、正常血容量、正常血容量、正常碳酸血症、正常血糖和正常体温。颅内压（ICP）应保持在20mmHg，目标脑灌注压（CPP）为60-70mmHg，甘露醇或中度过度通气可降低颅内压升高[16]。如果由于脑脊液（CSF）中IL-6积累的风险而出现神经系统体征，则应停用托珠单抗[17-18]。
对于危及生命的4级ICANS，必须在ICU中进行积极处理、大剂量甲泼尼龙和癫痫发作的抗癫痫治疗[13,19]。在类固醇难治性高级别ICANS（1mg/kg QID，上限剂量为100mg）中应考虑使用阿那白滞素[20-21]。如果没有其他选择，可以考虑使用如上所述的环磷酰胺。
3，免疫效应细胞相关血液毒性
免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）通常表现为双相模式，一半的患者从中性粒细胞减少症中初步恢复，三分之一的患者从血小板减少症中恢复，然后是复发性血细胞减少症。这种模式与治疗阶段相关，最初是淋巴细胞清除治疗后和CRS或HLH峰值，第二阶段与早期事件没有明确联系。恢复时间表和严重程度因共刺激领域而异[22-24]。但目前还未在治疗SLE等自身免疫病患时看到。
4， 低丙种球蛋白血症
低丙种球蛋白血症（HGGA）是CAR-T细胞治疗后的一种重要免疫并发症，其多因素病理生理学主要归因于抗CD-19 CAR对B细胞的靶向破坏。CAR-T细胞耗竭B细胞会降低γ球蛋白水平，诱发HGGA，定义为IgG<700mg/dL，IgA<70mg/dL，IgM<40mg/dL。在治疗后的最初90天内，高达67%的患者可能发展为HGGA。CAR-T细胞的持续存在表明持续活动，可导致持续的HGGA。缺乏统一的HGGA定义使CAR-T后的发病率评估复杂化，但CAR-T细胞疗法与HGGA之间的直接联系已得到充分证明[25-26]。
患者议案有HGGA，就容易发生感染。在前10天内达到高峰。高达42%的感染发生在第一个月，其中约21%发生在第29-90天之间。感染与HGGA严重程度和CRS有关，一项荟萃分析报告了34%的严重感染率，主要是呼吸道感染。在这种情况下，有荚膜的细菌（如肺炎链球菌和流感嗜血杆菌）尤其容易感染。尽管发病率低于2%，但23-34%的患者会发生严重感染[27]。
5，噬血细胞性淋巴组织细胞增生症
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）和巨噬细胞活化综合征（MAS）是CAR-T细胞疗法可能引发的炎症性疾病。虽然全面的HLH很少见，但导致血液毒性的HLH样症状更常见[28]。CRS进展可通过过度释放细胞因子、激活T细胞和巨噬细胞导致HLH/MAS[29]。CAR-T细胞的过度激活加剧了这种情况，造成免疫失调的循环。
6，心脏毒性
心脏毒性被认为是CAR-T细胞治疗后器官特异性的副作用，发生于10%-36%的病例[30]。它涉及多种病理生理机制，包括IFN-γ刺激巨噬细胞导致CRS损伤，导致IL-6释放，从而损害心脏微循环并恶化灌注[31]。
在宏观层面上，IL-6过度激活可导致与CRS相关的血容量不足，降低心脏前负荷并导致心电图上左心室射血分数降低、心律失常和ST段改变，尤其是在已有心脏病的患者中[30-32]。
CAR-T细胞相关心脏毒性的临床方法反映了对类似心脏症状的治疗，包括用8mg/kg的托珠单抗阻断IL-6R，类似于CRS治疗。在ICU中，谨慎心律失常、最佳容量、电解质和抗炎管理至关重要。
7，继发性肿瘤
对来自宾夕法尼亚大学的449名接受商业CAR-T细胞治疗的成年患者队列的回顾性分析报告称，在5年期间，估计第二恶性肿瘤的风险为17%，包括第二血液系统恶性肿瘤的风险为2.3%[33]。尽管深入分析认为，肿瘤的出现很可能不是CAR-T细胞治疗所致，而是患者先前的细胞毒性化疗方案所致。
2023年11月，美国FDA发布了一份新闻稿，称正在调查CAR-T细胞疗法后发生T细胞恶性肿瘤的风险，该风险适用于所有6种市售的CAR-T细胞产品，并建议对接受CAR-T细胞治疗的患者进行终身监测[34]。截至2023年12月，美国FDA共报告了22例CAR-T细胞治疗后T细胞恶性肿瘤[35]。据报道，在6种市售产品中的5种给药后发生T细胞恶性肿瘤[36]。T细胞恶性肿瘤不排除是CAR-T细胞疗法直接所致的可能。
尽管目前针对SLE等自身免疫性疾病的CAR-T细胞治疗未报告继发性恶性肿瘤的发生。但是，考虑到目前临床试验的规模较小，我们不能排除这个可能性。
未来展望
就如在《CAR-T细胞治疗：系统性红斑狼疮的新希望？》提到的，我国针对SLE等自身免疫病的CAR-T细胞治疗的临床试验开展的如火如荼。但是，笔者必须提醒风湿科同仁、SLE病友要谨慎看待CAR-T细胞治疗。
在没有严谨的随机对照实验证实CAR-T细胞治疗的远期临床获益（至少维持5年）前，该疗法只能限于临床试验（因为小心其继发恶性肿瘤的风险，所以还要观察其远期获益）。
每个新技术开展时，研究者都会更看重似乎光明的临床疗效。但清醒的临床医生应该明白，副反应是必须考虑的问题。
只有疗效远大于副反应，我们才能推广该疗法。
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