降压药物之-利尿剂

利尿剂能作用于肾脏，促进钠的排泄（利尿排钠）。由于钠是维持体内水分的重要因素，钠排出增多会导致体内水分随之减少，血容量下降，心脏每次泵血时的负荷减轻，血压随之降低。

利尿剂作用的生理学基础

肾脏是人体的过滤器，它的进水管是肾动脉

由腹主动脉发出。

它可以将人体的血液泵如肾脏内滤出。滤出之后通过肾静脉出来。

肾静脉连接到下腔静脉。过滤的废水通过输尿管储存在膀胱。

肾脏的内部结构包括绿色的肾皮质

皮质里面有成千上万的滤芯，每个滤芯都有进水管和出水管。

中间绿色的部分叫肾注。它里面也有进出水管

而中间葡萄状的物质叫肾锥体

它的实质是很多很多管道集合而成。肾锥体链接肾小盏、肾大展然后进入输尿管，最后污水出来。相当于肾锥体是滤芯的所有污水管所在。

再看滤芯的超微结构

锥体型的结构称为肾锥体

肾锥体里有很多管道，包括集合管、动脉静脉。

旁边绿色的称为肾柱。外侧绿色的称为肾皮质。

肾皮质里面有滤芯

如上图圆球形结构。称为肾小体，整个真脏有成千上万的滤芯。滤芯为肾动脉的终末分支，一个动脉连接很多肾小体（滤芯）。

肾小体是由肾小球和肾小囊构成。

绿色的为肾小球

绿色的为肾小囊。肾小囊包着肾小球。首先血液通过肾动脉进入它的分支。从肾小球的入球小动脉

分发到肾小球的各级血管。肾动脉血在肾小球中会有一个滤过作用。

被滤过的物质进入肾小囊，没滤出来的分子进入出球小动脉。

从肾小囊出来的150L原尿通过近曲小管、髓泮、远曲小管和集合管通过与其周围毛细血管网重吸收。

通过集合管后液体接近终尿，然后在通过肾乳头肾俞输尿管出来。

近曲小管：原尿中85%Na HCO3、40%Nacl、葡萄糖、氨基酸和其他可以过滤的有机溶质通过其特定的转运系统被重吸收。60%的水被动冲吸收以维持渗透压稳定。与利尿剂作用关系最密切的是Na HCO3和氯化钠的重吸收。在目前的利尿剂中，只有碳酸甘酶抑制剂如乙酰唑胺在近曲小管起作用。近曲小管中冲吸收NaHCO由na-H交换体实现，促进钠离子进入细胞，交换细胞内氢离子。基侧膜上的钠钾ATP酶将吸收进入管腔内的钠离子泵出细胞进入间质，氢离子进入管腔与碳酸氢根生成碳酸，后进一步分解成二氧化碳和水。然后迅速进入细胞，在细胞内再转化为碳酸，碳酸在细胞内分解后，氢离子用于钠氢交换，氢酸氢根经一种特殊的转运体转运通过基侧膜入血。管腔内的脱水反应和细胞内的再水化反应均由碳酸酐酶催化。碳酸酐酶通过抑制碳酸的形成，当使用碳酸酐酶抑制剂后，碳酸酐酶的活性受到抑制，H_2CO_3生成减少，导致H^+分泌减少，进而使得Na^+的重吸收也随之减少。Na^+留在小管液中，会使小管液的渗透压升高，从而减少了水的重吸收，导致尿量增加。

髓袢降支细段：存在水通道，在其高渗的作用下选择性吸收水

髓袢升支粗段和皮质部：35%的钠离子在此被冲吸收。髓袢升支粗段冲吸收氯化钠依赖于管腔膜上的钠钾二氯共转运体。

进入细胞内的钠离子由基侧膜上的钠钾ATP酶主动转运至组织，钠钾ATP酶（钠泵）将细胞内的Na⁺主动转运至组织间隙，同时将组织间隙的K⁺泵入细胞内，导致细胞内K⁺浓度显著高于小管液。这种浓度差是K⁺扩散返回管腔的关键。在细胞内蓄积的钾离子扩散返回管腔，形成钾离子再循环。造成管腔内正点位，驱动镁离子和钙离子冲吸收。因此，作用于髓袢升支粗段的利尿剂，不仅增加氯化钠的排出，也增加钙镁的排出。并且此段对水不通透，使小管液从近曲小管传来的等渗液逐渐变为低渗液（渗透压降低），这是肾脏稀释功能的核心环节。髓袢升支粗段的上皮细胞通过顶端膜上的Na⁺-K⁺-2Cl⁻协同转运体，主动重吸收小管液中的Na⁺、K⁺和Cl⁻。这一过程消耗能量，使Na⁺等离子被转运至细胞间隙，随后扩散进入髓质组织间液。维持了肾髓质的高渗。当尿液流经集合管时，在抗利尿激素调节下。大量的水被再吸收。使得尿液浓缩。当钠钾二氯抑制剂减少氯化钠重吸收，一方面此时，小管液中的NaCl无法有效被移除，导致该段小管液的渗透压不能正常降低，仍保持较高水平。此时，小管液中的NaCl无法有效被移除，导致该段小管液的渗透压不能正常降低，仍保持较高水平。

（肾脏的稀释功能是指小管液在流经肾小管过程中，通过重吸收溶质（主要是NaCl）而不重吸收水，使小管液渗透压逐渐降低，最终形成低渗尿的过程）

另一方面肾脏浓缩尿液的关键是集合管对水的重吸收：当抗利尿激素作用时，集合管对水通透，水会顺髓质高渗梯度从管腔进入组织间液，使尿液浓缩（渗透压升高）。若髓质高渗无法维持，集合管内的水缺乏渗透梯度驱动，重吸收大大减少，尿液无法浓缩，渗透压降低。由于稀释功能（小管液无法变稀）和浓缩功能（尿液无法变浓）同时受损，小管液中的NaCl和水大量保留，最终排出的尿液渗透压接近血浆（等渗），且尿量显著增加，形成强大的利尿作用。

远曲小管：尿液中的10%氯化钠在远曲小管主要通过钠氯共转运体被重吸收，但对水不通透。氯化钠的重吸收进一步稀释了小管液。远曲小管上皮细胞通过基底侧膜上的钠钾泵（Na⁺-K⁺-ATP酶）主动将细胞内的钠离子泵到细胞外液（组织间液），形成细胞内与细胞外液之间的钠离子浓度差（细胞外液钠离子浓度更高）。另外在远曲小管上皮细胞的基底侧膜上存在钠钙交换体（NCX）。由于细胞外液的钠离子浓度高，细胞内钙离子浓度相对较高，钠钙交换体利用细胞内外钠离子的浓度梯度，使细胞外液中的钠离子顺着浓度梯度进入细胞内，同时将细胞内的钙离子逆着浓度梯度转运到细胞外液。这样就间接实现了小管液中钙离子的重吸收和细胞外液中钠离子进入细胞的过程。

集合管：重吸收2%-5%的氯化钠，主细胞可以通过通道转运钠离子和排出钾离子，进入主细胞内的钠离子可通过钠钾ATP酶进入血液循环。由于钠离子的驱动力大于钾离子分泌，使得管腔呈负电位，驱动氯离子重吸收入血。抗利尿激素通过增加主细胞其水通道，增加集合管对水的吸收。

常用利尿剂

呋塞米：又名速尿，为钠钾二氯共转运体抑制剂。可逆的结合髓袢升支粗段钠钾二氯共转运体。减少钠钾氯的重吸收。由于钾离子重吸收减少。降低了钾离子再循环造成的管腔膜正电位，使得钙镁重吸收驱动力减少，从而增加其排出。长期应用导致镁离子减少，虽然钙离子重吸收也减少，但当尿液流经远曲小管时，钙离子扔可被重吸收，所以较少发生低钙血症。当液体流经远曲小管和集合管时，钠离子浓度增加使得钠钾交换增强，使得钾离子排出增加。同时钠离子重吸收减少使得氯离子重吸收减少。导致低钾低氯碱中毒。大剂量时抑制近曲小管碳酸酐酶活性，导致碳酸氢根增加，短期使用会导致尿酸排泄增加。长期使用，肾小管分泌尿酸的通道（如有机酸转运体）与速尿的排泄通道存在重叠，速尿会竞争性占据这些通道，减少尿酸从肾小管的分泌和排泄，导致尿酸在体内蓄积。

抑制前列腺素分解酶（PG）的活性，导致PGE2含量增加，降低血管对血管收缩因子的反应性。扩张肾血管导致肾血流量增加，扩张肺部容量静脉，降低肺CAP通透性。加上其利尿作用。快速增加全身经脉血流量使得回心血量减少，左心室舒张末压降低。

不良反应：

1、碱中毒：低钾时，细胞内的钾离子会向细胞外转移，以补充细胞外液中减少的钾离子。为了维持细胞内外的电中性，细胞外液中的氢离子（H⁺）会进入细胞内，造成细胞外液H⁺浓度降低，引起碱中毒。速尿主要作用于髓袢升支粗段，抑制该部位的Na⁺ -K⁺ -2Cl⁻同向转运体，使氯化钠的重吸收减少，大量的氯化钠和水被排出体外。由于氯离子的排出量相对多于钠离子，造成低氯血症。细胞内机体为了维持电中性，肾脏会增加碳酸氢根（HCO₃⁻）的重吸收，导致血液中HCO₃⁻浓度升高，从而引起代谢性碱中毒。

2、水电解质紊乱

3、耳毒性：耳鸣、听力障碍

托拉塞米：高效钠钾二氯共转运体抑制药。抑制细胞内醛固酮和其受体结合。从而有保钾排钠和利尿作用。对血钾作用较醛固酮弱，不具有耳毒性肾毒性。利尿强度是呋塞米2-4倍，作用时间更长，耐水性好。

布美他尼：强度为呋塞米20-40倍。除了抑制钠钾二氯共转运体，还抑制近曲小管对钠离子重吸收，排钾作用小于呋塞米。

钠氯共转运体抑制药

氢氯噻嗪：氢氯噻嗪作用于远曲小管近端，抑制钠 - 氯同向转运体，减少氯化钠重吸收，使到达远曲小管的钠离子增多。为维持电荷平衡，肾小管上皮细胞会加强钠 - 钾交换，即更多的钾离子随尿液排出，从而导致低钾血症。使用氢氯噻嗪后，由于血容量减少，肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统被激活，醛固酮分泌增多。醛固酮可促进远曲小管和集合管对钠离子的重吸收以及钾离子的排泄，进一步加重钾离子的丢失，导致血钾降低。

氢氯噻嗪通过利尿减少血容量，若长期大量使用，可能导致有效循环血容量不足，肾脏血流灌注减少。同时长期使用可导致醛固酮分泌增加，收缩肾脏入球小动脉和出球小动脉，使得e GFR降低。

肝性脑病：氢氯噻嗪可导致低钾血症，而低钾会使细胞内钾离子外移，细胞外氢离子内移，引发代谢性碱中毒。当发生碱中毒时，血液pH升高，平衡向NH₃方向移动（NH₄⁺ ⇌ NH₃ + H⁺，H⁺被碱中和，反应右移），导致非离子型NH₃比例显著增加。，血液中氨（NH₃）更易透过血脑屏障进入脑组织，干扰中枢神经系统功能，诱发肝性脑病（肝性脑病核心机制与血氨升高相关）。

胰岛素抵抗：氢氯噻嗪会促进钾离子排泄，可能导致低钾血症。细胞内低钾会影响胰岛素信号传导通路（如胰岛素受体后信号分子的激活），降低细胞对胰岛素的敏感性，使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的作用减弱。

代谢紊乱：氢氯噻嗪可能诱发胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗会影响脂肪代谢：一方面促进肝脏合成甘油三酯、总胆固醇、和极低/低密度脂蛋白，另一方面降低高密度脂蛋白的合成与代谢活性，导致高密度脂蛋白水平下降。同时氢氯噻嗪可以竞争性抑制尿酸分泌，使得血尿酸增高，诱发痛风。

吲哒帕胺：具有利尿和钙离子阻滞。使得外周血管阻力下降大于利尿作用。不良反应少，不引起血脂变化。对伴有高脂血证的高血压患者可用它代替氢氯噻嗪。

醛固酮受体阻断药：

1、螺内酯：利尿作用弱，起效缓慢而持久。久用可导致高钾血症，还有爸爸乳房女性化和性功能障碍，妇女多毛，挺药可消失。

2、依普利酮：拮抗醛固酮受体活性是螺内酯2倍，对肾上腺皮质激素黄体酮和雄激素受体亲和力低，从而克服了螺内酯的促孕和抗雄激素等副作用。

上皮钠通道阻断药：

氨苯蝶啶和阿米洛利：

作用于远曲小管和集合管，减少钠离子重吸收，使得管腔负电位降低，驱动钾离子分泌的动力减少。

精氨酸升压素受体阻断药：

即利尿激素受体（AVP）阻断药，单纯抑制水的重吸收发挥利尿作用。

托伐普坦：2-4h利尿使得血钠浓度升高，4-8h血钠浓度升到最高。用于高容量性以及正常容量性低钠血症。