多中心研究再次力证：持续抗-HBs阳性、更长的巩固治疗时间是维持HBsAg清除持久性的重

编者按

随着对慢乙肝临床治愈目标的不断追求，临床治愈的持久性问题也受到更多关注。多项研究已经证实基于聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα-2b）治疗可使更多慢乙肝患者实现临床治愈，且持久性佳（相关链接一、二）。HBsAg清除是临床治愈的核心指标，如何提高HBsAg清除的持久性，减少复发风险成为临床热点。

近期，空军军医大学唐都医院张野教授、运城市中心医院常李军教授及南部战区空军医院骆利敏教授团队联合发表的一项研究，分析了基于PEG-IFNα-2b治疗获得HBsAg清除患者的复发情况，结果表明获得HBsAg清除后中位随访70周，仍有84.16%维持HBsAg清除，停药时和随访期间抗-HBs阳性、更长的巩固治疗时间是降低HBsAg复发风险的重要影响因素。

研究方法

本研究是一项基于真实世界的多中心回顾性观察队列研究，患者均接受基于PEG-IFNα-2b治疗实现HBV DNA阴转且HBsAg清除，停药后至少随访48周。在基线、停药和随访期间收集患者的人口统计学数据及病毒学、血清学和生化指标，通过Logistic回归分析探究影响慢乙肝患者复发的危险因素。本研究纳入慢乙肝患者和非活动性HBsAg携带人群（IHC），分别接受不同的PEG-IFNα-2b治疗方案：慢乙肝患者（n = 70）在原核苷（NAs）的基础上联合PEG-IFNα-2b治疗；IHC人群（n = 31）既往未经治疗，接受PEG-IFNα-2b单药治疗。相关重要定义：

• 基线： 自启动PEG-IFNα-2b治疗开始；
• 治疗时间： 自启动PEG-IFNα-2b治疗到获得HBsAg清除的时间；
• 持续应答者： 随访期间持续检测不到HBV DNA和HBsAg，且肝功能正常的患者；
• 复发： 随访期间再次检测到HBsAg和/或HBV DNA至少两次，每次至少间隔4周。

患者的基线特征

本研究共分析101例经PEG-IFNα-2b治疗获得HBsAg清除的患者数据，患者平均年龄约为40岁，56.44%为男性，基线时88.11%血清HBV DNA检测不到，中位HBsAg水平为47.13 IU/mL，其中93.07%的HBsAg < 1000 IU/mL，64.35%的HBsAg < 100 IU/mL；5例HBeAg阳性。所有患者的血常规、肝功能等临床指标均正常。

入组患者的基线特征

研究结果

01

中位随访72周，HBsAg清除后持续应答率为84.16%

获得HBsAg清除后随访48-148周，共16例患者（16/101，8例慢乙肝和8例IHC）HBsAg复发，HBsAg复发率为15.84%。复发中位HBsAg水平极低，为0.54（0.16, 2.01）IU/mL。中位随访70周，HBsAg清除后持续应答率为84.16%（85/101）。无HBV DNA复发和终末期肝病事件（失代偿性肝硬化、肝功能衰竭、肝细胞癌）发生。

持续应答者与复发患者的基线特征比较

16例HBsAg复发患者中，12例（8例慢乙肝和4例IHC）再次接受PEG-IFNα-2b单药治疗，其中4例（3例慢乙肝和1例IHC）在24周内再次获得HBsAg清除；另有4例IHC患者未重新启动PEG-IFNα-2b治疗，每12 - 24周随访一次。02

持续应答组的PEG-IFNα-2b巩固治疗时间较复发组更长

治疗结束时所有患者均获得了HBsAg清除，PEG-IFNα-2b中位治疗时间为24周，中位总疗程为42周。共72.28%接受巩固治疗，中位巩固时间为11周。持续应答组的中位巩固治疗时间较复发组更长（12周 vs. 6周, P = 0.116）。

停药时持续应答组和复发组的特征比较

03

 持续应答组停药时和随访期间的抗-HBs阳性率及抗-HBs水平均显著更高

共有58.42%（59例）在停药时产生抗-HBs，持续应答组的抗-HBs阳性率显著高于复发组（64.71% vs. 25.00%, P = 0.003），中位抗-HBs水平也显著高于复发组（28.70 mIU/mL vs. 0.00 mIU/mL, P = 0.017）。

此外，与复发组相比，停药时持续应答组的血小板计数（P = 0.007）和球蛋白水平（P = 0.024）均显著更低。

所有患者停药后至少随访48周，中位随访70周，最长随访180周，持续应答组的中位随访时间长于复发组（72 vs. 48周, P = 0.124）。

总人群中，与复发组相比，随访期间持续应答组的抗-HBs阳性率（58.82% vs. 31.25%, P = 0.042）和中位抗-HBs水平（31.00 mIU/mL vs. 0.00 mIU/mL, P = 0.011）均显著更高；持续应答组的白细胞、中性粒细胞、血小板计数均显著更低（P 均< 0.05）。

04

停药时和随访期间抗-HBs阳性、更长的巩固治疗时间均是降低复发风险的重要保护因素

多因素logistic回归分析表明，停药时和随访期间抗-HBs阳性与复发风险降低独立相关（P 均< 0.05）；停药时较高的血小板计数、较短的巩固治疗时间与HBsAg复发风险升高独立相关（P 均< 0.05）。

停药时影响复发的危险因素分析（部分截图）

随访期间影响复发的危险因素分析（部分截图）

肝霖君有话说

这项多中心研究有三个重要结论与既往研究高度一致：

1. 基于PEG-IFNα-2b治疗获得HBsAg清除的持久性佳：本研究中位随访70周，仍有84.16%的患者维持HBsAg清除，这与既往多个研究团队的结果一致，再次力证基于PEG-IFNα-2b治疗是目前慢乙肝患者获得HBsAg清除的有效治疗策略，且持久性佳。

2. 产生抗-HBs可有效降低复发风险：同样，本研究表明停药时产生抗-HBs及随访期间维持抗-HBs阳性均可显著降低患者的复发风险（相关链接一、二）。近年来有多项研究报道注射乙肝疫苗有利于产生抗-HBs并提高抗-HBs水平（相关链接一、二）。

3. 更长的巩固治疗时间有利于维持HBsAg清除：既往已有不少研究证实巩固治疗12-24周是提高HBsAg清除持久性的有效治疗策略（相关链接一、二），本研究也证实较长的巩固治疗时间有助于降低HBsAg复发风险。也希望有更多研究继续探索如何进一步提升HBsAg清除持久性，帮助更多患者实现长久治愈。

专家简介

张野 副主任医师 

空军军医大学唐都医院

• 第四军医大学获得博士学位，耶鲁大学联合培养博士
• 陕西省优秀博士论文获得者
• 科研：主持国家自然科学基金2项，获得陕西省科技进步二等奖一项
• 学术：第一/通讯作者发表SCI论文10余篇，代表成果发表于Gastroenterology, Infect Dis Ther等期刊
• 擅长：主要从事乙肝免疫发病机制和抗病毒治疗研究

常李军 副主任医师 

运城市中心医院

• 运城市中心医院感染科主任
• 山西省医学会感染病分会委员
• 山西省医师协会感染病医师分会委员
• 山西省医师协会肝癌医师分会委员
• 山西省抗癌协会肝癌多学科诊疗专业委员会常委
• 山西省健康管理学会肝病专业委员会常务委员
• 山西省健康管理学会感染病专业委员会常务委员
• 山西省预防医学会感染性疾病防控专委会青年委员会副主任委员
• 山西省预防医学会感染性疾病防控专业委员会委员
• 山西省医师协会肝病医师分会青委会委员
• 全国疑难及重症肝病攻关协助组委员
• 擅长：病毒性肝炎规范化诊治，抗菌药物合理应用和发热待查等相关疾病的诊治

骆利敏 副主任医师 

南部战区空军医院

• 医学博士
• 南部战区空军医院感染病科主任
• 全军传染病学专业委员会青年委员会常务委员
• 科研：获全军医疗成果三等奖1项，科技进步三等奖1项，承担多项省部级课题
• 学术：发表核心期刊论文30余篇
• 擅长：长期工作于临床一线，对于重型肝炎、原发性肝癌、酒精性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝病、不明原因发热、结核菌感染及各种疑难性肝病的诊治有丰富经验。

参考文献：

Chang LJ, Hao CQ, Rao GR, et al. Recurrence risk factors for chronic hepatitis B virus-infected patients who achieve functional cure with pegylated interferon-α-2b-based therapy: a multicenter pilot study[J]. Virol J, 2025, 22(1): 146.