希佩尔-林道综合征

作者：昆明高尚医学影像诊断中心放射科周熙

希佩尔-林道综合征（Von Hippel-Lindau Syndrome, VHL综合征）是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，由VHL基因突变引起，以多器官良恶性肿瘤为特征。常见于脑、视网膜、肾脏、肾上腺等部位。诊断依赖基因检测和影像学检查，治疗需多学科协作，重点在于早期筛查和手术干预。

以下从多个角度综合解析该疾病：

一、病因与遗传机制

1、基因突变

VHL综合征由位于3号染色体短臂(3p25-26)的VHL抑癌基因突变或缺失导致。该基因编码的VHL蛋白负责调控缺氧诱导因子(HIF)的降解。突变导致HIF-2α积累（注：原文档为HIF-2a，应使用希腊字母α），促进血管生成和肿瘤生长，包括血管母细胞瘤、肾透明细胞癌、嗜铬细胞瘤等。全球发病率约1/36000,多数患者有家族史，但约20%为自发突变。

2、遗传模式

显性遗传：80%的病例为家族遗传，父母一方携带突变基因时，子女有50%的患病风险。

新发突变：约20%的病例由生殖细胞或胚胎早期自发突变引起。

二、临床表现病因与遗传机制

1、典型症状

视网膜血管母细胞瘤：最常见首发症状，表现为视力下降、视网膜脱离甚至失明。

中枢神经系统病变：小脑或脊髓血管母细胞瘤可引发头痛、呕吐、共济失调、癫痫等。

典型病例影像展示： 患者女，34岁，“颅内肿瘤，术后九年”。

• MR复查显示：

“右侧小脑半球肿瘤”术后改变；延髓右侧及小脑延髓池斑片状异常信号影，增强扫描明显强化（提示血管母细胞瘤残留/复发）；扫描范围内脊髓见片状长T2信号影，增强扫描颈髓见类椭圆形高信号影（新增，提示脊髓血管母细胞瘤）。

内脏肿瘤：

肾细胞癌：60%-70%患者罹患，是主要死因。

嗜铬细胞瘤：引发高血压、心悸和头疼，约20%患者出现。

胰腺囊肿或神经内分泌瘤：导致腹泻、脂肪泻。

2、其他症状：

肾上腺肿瘤、附睾囊肿、内耳肿瘤(损害听力)、眼部病变（如眼球萎缩）（注：病例中显示右侧眼球形态较对侧小、信号异常伴强化，符合VHL眼部并发症）等。

典型病例影像展示： 同例患者MR显示：右侧眼球形态较对侧小、信号异常伴强化（提示既往视网膜血管母细胞瘤或相关眼部病变后改变）。

三、诊断与筛查

1、 诊断标准

家族史，结合至少一个特征性肿瘤(如视网膜或中枢神经血管母细胞瘤)。

目前认为基因检测确认VHL突变是金标准。

2、影像学检查

MRI/CT：识别中枢神经系统肿瘤（如血管母细胞瘤）、肾癌及胰腺囊肿。（注：病例中MR是核心诊断和随访工具）

超声：筛查腹部器官病变（如肾囊肿/癌、嗜铬细胞瘤、胰腺病变）。

3、眼科检查

定期眼底检查可早期发现视网膜血管母细胞瘤。

四、治疗策略

1、 药物治疗

控制症状：α受体阻滞剂(如酚苄明)控制嗜铬细胞瘤相关高血压；利尿剂调节电解质。

靶向治疗：

Welireg (Belzutifan)：首个HIF-2α抑制剂，2021年获FDA批准用于无需手术的VHL相关肿瘤。临床试验显示,其对肾细胞癌(ORR 49%)、中枢神经血管母细胞瘤(ORR 63%)和胰腺神经内分泌瘤(ORR 83%)疗效显著。（注：需关注其不良反应，如贫血发生率较高）

2、手术治疗

肿瘤切除：适用于威胁生命的肿瘤(如颅内血管母细胞瘤、肾癌)。

局部治疗：视网膜血管母细胞瘤可采用激光或冷冻疗法。

3、放射治疗

用于无法手术的中枢神经系统肿瘤（如血管母细胞瘤），减少囊液体积或控制实体部分生长。

五、预后与管理

1、生存与并发症

随着监测和治疗进步，平均生存年龄有所提高（当前数据接近或超过60岁），但主要死因仍包括中枢肿瘤出血/占位效应、肾癌转移和恶性高血压（如嗜铬细胞瘤危象）。

失明、慢性肾病、脊髓功能障碍（注：病例中颈髓为新发病灶）、恶病质是常见晚期并发症。

2、长期监测

每年需进行眼科检查、腹部MRI/超声及血压监测。

影像学随访：定期（通常每6-12个月或根据病情）进行颅脑及脊髓MRI、腹部MRI/CT，监测已知病灶变化及新发病灶。

基因检测推荐用于高危家族成员。

3、遗传咨询

患者子女有50%遗传概率，建议通过产前基因检测或胚胎植入前遗传学诊断(PGD)评估胎儿风险。

六、新药进展与研究方向

Welireg的获批标志着VHL治疗进入靶向时代,其通过抑制HIF-2α通路延缓肿瘤进展,但仍需关注贫血(临床试验中发生率约90%)等不良反应。未来研究或探索联合疗法(如联合抗血管生成药物)及针对其他信号通路的药物以提升疗效。

总 结

VHL综合征需多学科协作（神经外科、眼科、泌尿外科、内分泌科、肿瘤内科、放射科、遗传咨询等）管理，早期诊断、定期影像学监测（如病例所示）和及时干预是关键。基因治疗虽尚未实现，但靶向药物Welireg等为患者提供了新希望。患者及家族成员应接受遗传咨询以降低疾病风险。