石桂秀、刘源教授团队揭示--干燥综合征病因及致病新机制

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某患者一直为自身患“干燥综合征”四处奔波求医问药，中西医并举，费尽精力。本版介绍 2 文 ，现代医学研究：病毒，在“干燥综合征”发病机理中作用。可以说，现代医学精细到分子深度，中医学，强调整体平衡，对立统一。但现在，“干燥综合征”患者，仍处在痛苦中。

2025-07-07，14：50 ， 收录

石桂秀、刘源教授团队揭示——干燥综合征病因及致病新机制

作者：厦门大学附属第一医院 石桂秀 刘源教授团队

论坛报，2025-06-19D版 (4)

干燥综合征（Sjögren's Disease, SjD）是一种慢性、系统性自身免疫性疾病，主要累及外分泌腺体（如唾液腺、泪腺），导致腺体功能障碍和进行性组织破坏，临床表现为口干、眼干以及多系统损伤。本团队聚焦于干燥综合征驱动因素、免疫病理损伤及系统受累机制进行深入研究，多篇研究内容入选2025年欧洲抗风湿病联盟（EULAR） 年会oral/poster展示，在此进行编译解读。

【1】Oral1 全唾液病毒组分析揭示Vientovirus分子模拟SSA/Ro52在干燥综合征中的作用

研究背景

病毒在多种自身免疫性疾病的发病机制中被认为扮演重要角色，但SjD中病毒组的具体变化及其作用机制尚不清楚，尤其是口腔病毒组与SjD的关系，此前研究较少。本研究旨在通过全病毒组测序技术，全面分析SjD患者和健康对照者（HC）唾液中的病毒组差异，重点关注病毒组变化与疾病活动度的关联，并探讨特定病毒（如Vientovirus）在触发自身免疫反应中的潜在作用。

核心发现

本研究系统揭示了唾液中的病毒在SjD发生发展中的潜在致病作用及其生物学机制。首先，通过对SjD患者唾液样本与健康对照者的宏病毒组测序分析，发现SjD患者的唾液病毒群落多样性显著改变，尤其在高疾病活动度（ESSDAI≥14）患者中表现更为显著。患者样本中，噬菌体Siphoviridae家族的丰度显著升高，而多种真核病毒，如Vientovirus、Epstein-Barr virus（EBV）、Tomato mosaic virus等检出率和丰度均较对照组明显增加，提示唾液病毒组紊乱可能与SjD的病理进程密切相关。

进一步的功能验证实验聚焦于Vientovirus这一新近发现的环状单链DNA病毒。通过蛋白序列比对分析，发现Vientovirus的衣壳蛋白与SjD标志性自身抗原SSA/Ro-52肽段具有相似性，提示其可能通过分子模拟机制诱发自身免疫反应。为了验证这一假设，研究团队合成了Vientovirus模拟肽并进行动物实验。结果显示，模拟肽免疫的小鼠可产生抗SSA/Ro-52抗体，导致泪腺组织损伤、局部淋巴细胞浸润及免疫复合物沉积，模拟了SjD患者的典型病理特征。这一结果首次证实了Vientovirus可能作为分子模拟源，通过诱导免疫耐受破坏和自身免疫反应，参与SjD的发病过程。

此外，本研究还探索了唾液病毒组特征在SjD诊断中的潜在应用价值。研究团队基于唾液中病毒多样性及丰度信息构建了SjD诊断模型，并通过ROC曲线分析评估其准确性，结果显示模型具有较高的诊断效能（AUC=0.896）。这一结果提示，唾液病毒组特征不仅反映了SjD的病理状态，也具备潜在的早期诊断价值，为SjD的无创筛查和高风险人群识别提供了新的思路和工具。

综上所述，本研究首次系统性地揭示了SjD患者唾液病毒组特征的显著紊乱现象，并通过功能验证实验提出了Vientovirus通过分子模拟诱发自身免疫反应的新型发病机制，同时验证了病毒组特征作为辅助诊断标志物的潜力。这些发现为进一步阐明SjD的病因及发病机制提供了全新视角，并为后续基于病毒组特征的早期筛查和精准防控策略奠定了基础。

临床启示

本研究首次揭示了SjD患者唾液病毒组的特异性改变，尤其是Vientovirus通过分子模拟机制触发自身免疫反应，为SjD的病因学提供了新的理论支持。Vientovirus及其模拟肽的检测可能作为SjD的辅助诊断工具，尤其是对于抗SSA/Ro-52抗体阳性但病因不明的患者。此外，病毒组特征的联合分析可能提高诊断的准确性。针对Vientovirus的干预措施（如抗病毒治疗或疫苗开发）可能成为SjD治疗的新方向。调控病毒组平衡也可能为缓解疾病症状提供新思路，但需要进一步明确Vientovirus的具体宿主及其感染机制。同时，临床研究应关注病毒组变化与疾病活动度的动态关联，为个体化治疗提供依据。

【2】Oral2 CXCL12/CXCR4在干燥综合征发病机制及干预策略中的研究

研究背景

SjD发病的病理机制未被完全阐明，特别是免疫细胞如何在腺体内聚集并形成慢性炎症微环境，缺乏明确的分子机制解释。CXCL12（又称SDF-1）属于CXC家族的趋化因子，广泛参与淋巴器官的形成、免疫细胞归巢以及局部微环境维持，其受体CXCR4在T、B和NK细胞等多种免疫细胞上表达。本研究通过临床样本、动物模型构建及阻断实验，对CXCL12及CXCR4在SjD中的表达模式、致病作用及其作为潜在干预靶点的可行性进行系统性研究。

核心发现

本研究通过对SjD患者唇腺活检和血清样本的检测，发现CXCL12的表达在患者血清和唇腺活检组织中显著升高，其受体CXCR4在腺体浸润的T、B淋巴细胞中呈高表达，提示CXCL12/CXCR4可能促进免疫细胞趋化至靶组织并形成病理性聚集。在实验性SjD小鼠模型中观察到唾液腺和泪腺组织中CXCL12和CXCR4表达水平显著升高，且伴随明显的异位淋巴样结构（ELS）形成。

为验证CXCL12/CXCR4在病理过程中的功能，团队使用小分子抑制剂AMD3100特异性阻断CXCR4与CXCL12结合，结果显示AMD3100治疗组小鼠唾液腺及泪腺功能显著恢复，唾液腺及泪腺组织淋巴细胞浸润程度显著下降，引流淋巴结中的生发中心B细胞比例显著减少，表明CXCL12/CXCR4轴在SjD唾液腺及泪腺中局部炎症微环境维持中起关键作用。使用编码CXCL12腺相关病毒AAV注射小鼠颌下腺诱导SjD模型后，腺体分泌功能显著下降，唾液腺淋巴细胞浸润及腺体结构破坏程度加重。

临床启示

本研究揭示了CXCL12/CXCR4通过促进T、B淋巴细胞的趋化、支持异位淋巴样结构形成和维持慢性炎症微环境，参与SjD局部免疫病理特征的形成。AMD3100干预试验提示，阻断CXCL12/CXCR4信号有望减少腺体免疫细胞浸润，改善腺体功能。CXCL12/CXCR4的异常激活提示其作为疾病活动度标志物的潜力，未来可结合其他生物标志物检测，辅助临床分型及精准治疗决策。

风湿免疫专刊2025年06月19日D版 (4).pdf