T细胞相关研究最新进展（2025年7月）
【1】研究发现T细胞受体信号通路强度与肿瘤中T细胞耗竭性分化关系
2025-07-06报道，近日，中国科学院上海营养与健康研究所吕伟研究组联合国内外科研人员，利用免疫缺陷患者来源的T细胞受体（TCR）信号蛋白CARD11突变体，构建Card11不同基因突变型小鼠，揭示了TCR信号通路强度与肿瘤中T细胞耗竭性分化的关系。该研究阐明了肿瘤内持续TCR刺激诱导的T细胞耗竭并非抗肿瘤功能丧失，而是对异质性肿瘤识别的缺陷。这提示，调控CARD11介导的TCR信号强度，能够改变肿瘤微环境中抗肿瘤CD8+ T细胞的克隆多样性，增强抗肿瘤免疫应答，为癌症免疫治疗提供新思路。
该研究揭示了TCR信号强度与Tex分化的负相关性，证明了肿瘤抗原识别多样性受限是Tex无法清除肿瘤的关键原因。相关研究成果在线发表在《自然-免疫学》（Nature Immunology）上。研究工作得到国家自然科学基金等的支持。
【2】《自然·免疫学》：腺苷荼毒T细胞！科学家首次发现T细胞摄取腺苷，并导致免疫抑制的机制
2025-06-01报道，最近在Nature Immunology期刊上，iTeos Therapeutics公司科研团队与麻省理工学院科赫研究所团队合作发表的一篇最新论文[1]显示，肿瘤微环境中处于激活状态的T细胞，会通过核苷转运蛋白ENT1摄取周边微环境中大量存在的腺苷，但腺苷进入T细胞内后，反而会通过抑制嘧啶的从头合成，显著削弱T细胞的抗癌能力，好在研究也找到了理想的ENT1拮抗剂来抵消这种不利影响，且ENT1拮抗剂可能与现有免疫治疗协同增效。
原文：Sanders T J, Nabel C S, Brouwer M, et al. Inhibition of ENT1 relieves intracellular adenosine-mediated T cell suppression in cancer[J]. Nature Immunology, 2025.
【3】《细胞》：让T细胞不再“玉玉”！UCLA华人研究团队发现，最常用抗抑郁药物可抑制T细胞内的负调控因子，增强免疫应答
2025-05-29报道，近日《细胞》就刊登了一项来自加州大学洛杉矶分校（UCLA）杨莉莉、李博团队的最新研究成果：常用抗抑郁药物中的选择性5-羟色胺重吸收抑制剂（SSRIs，如氟西汀、舍曲林等），能够使T细胞内关键的内源性负反馈抑制因子之一——血清素转运蛋白（SERT）失去作用，从而增强T细胞的抗癌能力！
研究发现，SERT可通过耗尽肿瘤内的血清素及调控自分泌通路，限制CD8⁺T细胞对抗原的应答能力，进而削弱T细胞主导的抗肿瘤免疫应答，因此SERT表达水平与多种实体瘤患者不良预后相关；而SSRIs对SERT的抑制即可将此逆转，在小鼠实验中有效抑制肿瘤增殖，并与PD-1抑制剂协同增效，研究成果或许将打开SSRIs用于癌症治疗的一片新天地。
【3】《肝病学》：为T细胞铺路！中山大学团队发现，抗血管+免疫治疗会促进高内皮微静脉募集，向肿瘤源源不断输送T细胞
2025-06-22报道，近期，中山大学肿瘤防治中心黄金华/韩雪/江艺泉/黄职妹团队就在《肝病学》上发表了一项重要研究成果。他们发现，AADs与ICIs之间能发挥协同作用，确实与HEVs有关。 具体来说，通过分析HCC患者的肿瘤组织，研究人员先是发现，AADs与ICIs联合治疗增加了HEVs的数量，并提高了CD3⁺T细胞的浸润。随后的多重荧光免疫组织化学和空间定量分析表明，HEVs与CCR7⁺CD8⁺T细胞具有空间相关性，能募集CCR7⁺CD8⁺T细胞。进一步的T细胞伪时间分析则证实，被募集过来的CCR7⁺CD8⁺T细胞可通过HEVs进入肿瘤并在这一过程中分化为效应T细胞，发挥抗肿瘤作用。
总之，该研究表明，AADs与ICIs联合治疗可以通过VEGFC-NF-κB（非经典）信号通路促进HEVs形成，而HEVs可以募集CCR7⁺CD8⁺T细胞，并为其提供了进入肿瘤的通道，从而提高了肿瘤浸润T细胞的数量。这一结果不仅揭示了AADs与ICIs联合治疗在HCC中起效的机制，也为提高抗肿瘤免疫和改善HCC患者的临床结局提供了新的理论基础和治疗靶点。
【4】《自然》子刊：T细胞死法+1！中国科学家发现，LDHB可导致CD8+T细胞经“双硫死亡”过程加速耗竭，削弱抗肿瘤免疫应答
2025-06-12报道，近日，上海交通大学医学院邹强、河北大学附属医院李靖华、山东中医药大学李霞、上海交通大学医学院附属新华医院崔心刚等国内研究者就在Nature Cell Biology期刊合作发文，揭示肿瘤浸润CD8⁺T细胞会被乳酸脱氢酶B（LDHB）诱导，发生双硫死亡并因此进入耗竭状态，而针对LDHB进行干预即可帮CD8⁺T细胞预防耗竭，助力抗癌免疫应答。
原文：Wan J, Shi J-H, Shi M, et al. Lactate dehydrogenase B facilitates disulfidptosis and exhaustion of tumour-infiltrating CD8+ T cells[J]. Nature Cell Biology, 2025.
【5】Nature：大脑不再是“免疫孤岛”！肠道、脂肪竟是T细胞的“大脑信使”
2025-06-07报道，5月28日《Nature》上发表的突破性研究“The subfornical organ is a nucleus for gut-derived T cells that regulate behaviour”，彻底颠覆了这一根深蒂固的传统认知，揭示了一个令人振奋的生物学秘密！它首次明确指出，在健康的哺乳动物（包括小鼠和人类）大脑中，竟然“潜伏”着一群特殊的T淋巴细胞（T lymphocytes）。更令人惊讶的是，这些细胞并非随意散布，而是主要集中定居于大脑深处一个鲜为人知但至关重要的区域——下穹窿器（subfornical organ, SFO）。
这项研究不仅揭示了这些T细胞独特的“基因身份证”（transcriptomic profile），更首次提出了一个前所未有的“肠-脑-脂肪轴”（gut-brain-fat axis）概念，揭示了你的肠道微生物和白色脂肪组织，如何通过这些T细胞，精妙地调控中枢神经系统（CNS）的稳态，甚至悄悄影响着我们的日常行为！
【6】Nature：新研究表明T细胞产生的干扰素γ可抑制柔脑膜转移
2025-05-30报道，在一项新的研究中，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员报告说，T细胞产生的干扰素γ（IFNγ）协调了树突细胞-自然杀伤细胞回路，从而抑制了小鼠模型中的柔脑膜转移（leptomeningeal metastasis, LM）。这些研究结果表明，IFNγ驱动的树突细胞在充满脑脊液的柔脑膜中的招募和激活调动了自然杀伤细胞来靶向和消灭癌细胞，揭示了一种潜在的治疗机制，可防止癌症在中枢神经系统中的转移扩散。相关研究结果发表在Nature杂志上。
这些发现揭示了一种很有希望的新策略，可用于治疗扩散到大脑保护膜的癌症。通过利用机体自身的免疫信号，特别是IFNγ，也许可以激活免疫细胞，从而追踪并消灭隐藏在难以到达区域的癌细胞。 如果未来的研究能在人体中证实这些结果，那么所获得的知识就可能应用于转移性乳腺癌、肺癌和黑色素瘤患者的治疗，为延缓疾病进展和提高生存率带来新的希望。
原文：DOI: 10.1038/s41586-025-09012-z.
【7】CD：支棱起来了！研究发现，激活T细胞可通过对巨噬细胞“再教育”，破解肿瘤微环境免疫抑制
2025-06-02报道，比利时VIB癌症生物学中心团队在Cancer Discovery期刊发表的研究发现，激活状态的T细胞可通过抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中造血前列腺素D合酶（HPGDS）的转录表达，使其无法合成关键的促癌炎性脂质介质——前列腺素D2（PGD₂），由此实现对免疫抑制性巨噬细胞的“再教育”，改善免疫治疗效果。
具体来说，TAMs内由HPGDS负责合成的PGD₂，可与其相应受体DP1/DP2结合并形成自分泌环路，维持TAMs的免疫抑制性促癌表型，还能通过PGD₂–DP1旁分泌轴抑制CD8⁺T细胞的募集和效应功能，而激活状态的T细胞则可通过肿瘤坏死因子α（TNFα）信号抑制HPGDS转录表达进行反制，抗癌时当然也要通过基因敲除或药物来抑制HPGDS。
该研究根据HPGDS负责合成PGD₂的功能，研究者们相应评估了其受体DP1/DP2的表达和影响，发现在巨噬细胞表达的DP1和DP2中任选其一敲除，就可阻断它们分泌PGD₂介导的后续促癌作用，即打破了自分泌回路，但实验对象换成CD8⁺T细胞时，就必须敲除DP1才能见效。 而且，HPGDS/PGD₂信号不仅会通过TAMs间接影响CD8⁺T细胞，还会直接经DP1抑制CD8⁺T细胞的细胞因子分泌、活化标志物表达和增殖等能力，所以针对HPGDS进行干预就能一举两得了，研究者们开发的高选择性小分子抑制剂也在实验中成功与PD-1抑制剂协同增效，在多种实体瘤模型中成功抑癌并打破了免疫治疗耐药。
【8】Nat Immunol：揭示前列环素与蛋白PTGIR相互作用促进T细胞衰竭
2025-07-03报道，在一项新的研究中，来自范安德尔研究所等研究机构的研究人员发现了一个潜在的治疗靶点，该靶点可能重新激活功能失调或“衰竭”的免疫细胞，使其在抗击癌症的过程中恢复活力。这一发现有望通过开发新型免疫检查点抑制剂或工程化T细胞疗法来阻断PTGIR信号传导并重新激活T细胞，从而提升癌症免疫疗法的疗效。相关研究结果发表在Nature Immunology杂志上。
Jones说道，“PTGIR含量越高，与前列环素相互作用的机会就越多。这种增强的活性会抑制T细胞活性，使其更难继续对抗癌细胞。阻断这种相互作用为增强免疫系统和治疗癌症提供了机会。”
原文；DOI: 10.1038/s41590-025-02185-9.
【9】CD：破解癌症易发生淋巴结转移之谜！宾大团队与我国学者合作研究发现，淋巴结内调节性T细胞会成为抑制CD8+T细胞功能的“内鬼”
2025-04-27报道，宾夕法尼亚大学团队与我国研究者合作在Cancer Discovery期刊发表的研究成果显示：癌症易发生淋巴结转移，还真不是癌细胞在捣鬼，真正的原因其实在淋巴结内部的调节性T细胞身上，它们会抑制住淋巴结内CD8+T细胞的抗癌能力！ 该研究发现，肿瘤引流淋巴结（TDLNs）中的调节性T细胞会通过竞争性消耗白介素-2（IL-2），抑制同在淋巴结中的肿瘤特异性CD8+T细胞效应功能，从而使转移到淋巴结的癌细胞更容易存活和增殖，最终定植形成转移灶；虽然这也是调节性T细胞维持免疫稳态的固有机制，但在癌症时显然就不好了，对此可通过外源性补充IL-2进行干预。
【10】Immunity：哈工大黄志伟团队揭示γδ T细胞感知磷酸抗原激活免疫反应的分子机制
2025-05-09报道，2025 年 5 月 5 日，哈尔滨工业大学/西湖大学黄志伟教授团队（朱玉威、高文博、郑建林、白叶、田昕雨和黄滕锦为论文共同第一作者），在 Cell 子刊 Immunity 上发表题为：Phosphoantigen-induced inside-out stabilization of butyrophilin receptor complexes drives dimerization-dependent γδ TCR activation 的研究论文。
该研究通过解析磷酸抗原结合状态下嗜乳脂蛋白（BTN）家族以及 BTN-γδ TCR 复合物的高分辨三维结构以及生化实验揭示了 BTN 家族复合物的组装和活性调控，以及配体诱导的 BTN 由内而外传导信号激活 γδ TCR 的分子机制，为开发靶向 γδ T 细胞的新型免疫疗法提供精确的结构模板和理论指导，对自身免疫疾病以及对肿瘤疾病的治疗具有重要意义。
【11】Cell：新研究揭示常见的抗抑郁药物SSRIs有望增强T细胞抗击癌症的能力
2025-05-27报道，来自加州大学洛杉矶分校的一项新研究表明，一种广泛使用的抗抑郁药物可能有助于免疫系统对抗癌症。它发现，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）显著增强了T细胞对抗癌症的能力，并在小鼠和人类肿瘤模型中抑制了多种类型肿瘤的生长。相关研究结果发表于《细胞》（Cell）杂志。
论文共同通讯作者、加州大学洛杉矶分校伊利和伊迪丝-博德再生医学与干细胞研究中心Lili Yang博士说，“事实证明，SSRIs不仅能让我们的大脑更快乐；它们还能让我们的T细胞更快乐——即使在它们对抗肿瘤的时候也是如此。几十年来，这些药物一直被广泛且安全地用于治疗抑郁症，因此将其用于癌症治疗将比开发全新疗法容易得多。”
她说道，“现有研究表明，新癌症疗法从研发到临床应用（bench-to-bedside）的管道平均成本为15亿美元。当你将其与重新利用FDA批准药物的3亿美元成本进行比较时，就很清楚为什么这种方法有如此大的潜力。”
原文：DOI: 10.1016/j.cell.2025.04.032.
