CAR-T/TCR-T细胞治疗最新研究进展「2025年6月第三期」

【1】《柳叶刀·神经病学》：首个CAR-T治疗严重自身免疫性神经疾病临床结果公布，患者运动能力显著恢复

2025-06-27报道，近日，德国波鸿鲁尔大学圣约瑟夫医院研究团队在《柳叶刀·神经病学》杂志上发表了全世界首个CAR-T治疗严重自身免疫性神经疾病的临床报告[3]。这项研究包含两例CIDP和自身免疫性郎飞结/结旁病患者，在接受治疗数天后，致病性B细胞在血液中耗竭，在数月后，从间歇性无法行动和轮椅出行恢复至正常活动能力。

患者1是一名72岁的男性，于2022年被诊断为携带运动功能变异的CIDP，2023年到圣约瑟夫医院就诊后，血清中检测到抗GM1 IgM和抗核抗体。

尽管接受了多种类型的免疫治疗（静脉注射免疫球蛋白、皮质类固醇、血浆置换、环磷酰胺、利妥昔单抗、奥妥珠单抗和硼替佐米），但仍在2024年2月时，因无法行动而出现导管相关血栓、金黄色葡萄球菌感染和肺栓塞。

患者2是一名54岁的男性，在经历了2年严重的进行性虚弱和行动障碍后，于2023年，自身抗体检测显示抗NF-155 IgG抗体阳性，确诊自身免疫性郎飞结/结旁病，接受静脉注射免疫球蛋白、血浆置换和利妥昔单抗治疗后，仍出现震颤症状，并需要依赖轮椅行动。

两名患者在与医生讨论后，于2024年接受了抗CD19的CAR-T细胞输注。在输注后第8天和14天，两名患者分别达到CAR-T细胞扩增峰值，伴B细胞完全耗竭。患者均出现轻至中度细胞因子释放综合征，经托珠单抗和皮质类固醇治疗后得到控制。

疗效方面，两名患者均表现出显著改善。患者1在治疗后6个月，从间歇性无法行动恢复至可以进行深蹲和引体向上。炎症性神经病变原因和治疗-总体残疾总分（INCAT-ODSS）、步行距离和血清神经丝轻链浓度都有实质性改善。到第10个月时，抗GM1 IgM抗体检测不到。

研究人员认为，虽然近年来，新型疗法，包括补体抑制剂和新生儿Fc受体（FcRn）抑制剂已经在一部分自身免疫性神经疾病患者中证实了有效性，但是由于需要持续用药，对于患者来说仍然会产生很高的经济负担。相比之下，CAR-T治疗可能是一种具有长期缓解能力的单次治疗方法。未来，需要更大的前瞻性对照临床试验来确认疗效、持久性和安全性。

原文；The Lancet Neurology, 2025, 24(7): 564-566.

【2】上海交大最新Science子刊论文：CAR-T治疗实体瘤新思路

2025-06-25报道，2025 年 6 月 18 日，上海交通大学杨选明教授团队在 Science 子刊 Science Translation Medicine 上发表了题为：OX40-heparan sulfate binding facilitates CAR-T cell penetration into solid tumors in mice 的研究论文。 该研究发现，通过并联共刺激受体 OX40 的方式，能够显著增强 CAR-T 细胞对实体肿瘤（包括胰腺癌、乳腺癌和肺癌）的抗肿瘤活性，这种增强作用既依赖于 OX40 配体（OX40L），也独立于 OX40L。此外，该研究还发现，硫酸乙酰肝素（Heparan Sulfate，HS）是 OX40 配体，可促进 CAR-T 细胞在实体瘤中的浸润和持久存在。这些发现突显了增强 CAR-T 细胞对多种实体瘤的广泛抗肿瘤活性的一种潜在新策略。

【3】Science重磅：in vivo CAR-T，在体内成功改造T细胞治疗癌症及自身免疫病，已开展临床试验

2025 年 6 月 11 日，Capstan 公司宣布，其 CAR-T 细胞疗法 CPTX2309（anti-CD19 in vivo CAR-T）正式开始 1 期临床试验，用于治疗 B 细胞介导的自身免疫疾病。 2025 年 6 月 19 日，Capstan 公司及宾夕法尼亚大学的研究人员在 Science 期刊发表了题为：In vivo CAR T cell generation to treat cancer and autoimmune disease 的研究论文【2】。 该论文介绍了 in vivo CAR-T 的临床前实验结果，在啮齿类动物模型（人源化小鼠）和非人灵长类动物模型（食蟹猴）中，该公司专有的靶向脂质纳米颗粒（tLNP）成功将 CAR mRNA 靶向递送到体内的 CD8+ T 细胞，显示出对癌症和自身免疫疾病良好的治疗前景和安全性。

【4】Cancer Cell：科学家激活NK细胞抗癌潜能，直击肿瘤转移关键靶点

2025-06-17报道，澳大利亚 oNKo-innate 公司与莫纳什大学团队在《Cancer Cell》的研究揭示：肿瘤细胞可通过 UBE2F 和 ARIH2 基因介导的 IL-15 受体（IL-15R）降解，削弱 NK 细胞对 IL-15 的敏感性。而靶向这一机制，既能规避全身毒性，又能特异性激活肿瘤局部的 NK 细胞抗癌能力。

在本研究中，研究团队利用 CRISPR-Cas9 技术，在人类 NK 细胞中进行全基因组筛选：以模拟肿瘤微环境中生理浓度的低剂量 IL-15 作为筛选压力，发现 UBE2F（NEDD8 E2 连接酶）和 ARIH2（泛素 E3 连接酶）是抑制 IL-15R 信号的关键因子。并且，敲除这两个基因后，NK 细胞表面 IL-15R（CD122）的表达量提升 2 倍，对 IL-15 的敏感性显著增强！

针对当前 CAR-NK 疗法面临的 “持久性差” 难题，该研究证实敲除 UBE2F/ARIH2 可增强 CAR-NK 细胞的抗疲劳能力，其机制可能与 mTOR 通路持续激活、糖代谢增强相关。这一发现为“基因编辑 + CAR-NK”联合疗法提供了理论基础，有望突破血液瘤与实体瘤治疗的瓶颈。

【5】J Immunother Cancer：新突破！靶向Eva1的CAR-T细胞在实体瘤治疗中或能发挥巨大潜力

2025-06-13报道，近日，一篇发表在国际杂志Journal for ImmunoTherapy of Cancer上题为“Development and optimization of Eva1 (MPZL2) targeting chimeric antigen receptor T cells”的研究报告中，来自名古屋大学医学院等机构的科学家们通过研究为实体瘤的CAR-T细胞治疗带来了新的曙光，文章中，研究人员成功开发了靶向Eva1（MPZL2）的CAR-T细胞，并在多种实体瘤模型中展示了其显著的治疗效果，这一发现无疑为实体瘤患者带来了新的希望。

文章中，研究人员首次将Eva1作为CAR-T细胞疗法的靶点并成功展示了其在实体瘤治疗中的潜力。Eva1是一种在多种实体瘤中高度表达的蛋白，但在正常组织中表达较低，这使得其成为CAR-T细胞疗法的理想靶点，研究者通过开发靶向Eva1的CAR-T细胞为实体瘤患者提供一种新的、有效的治疗手段。

相关研究结果为实体瘤的CAR-T细胞治疗提供了新的靶点和策略，文章中，研究人员成功开发了靶向Eva1的CAR-T细胞，并在多种实体瘤模型中展示了其显著的治疗效果。然而，尽管Eva1在正常组织中表达较低，但仍需进一步评估Eva1 CAR-T细胞的安全性从而确保其在临床应用中的安全性。在抗癌的征途中，CAR-T细胞疗法无疑是一股不可忽视的力量。然而面对实体瘤这一顽固的敌人，研究人员仍需不断探索新的靶点和优化策略。

【6】Nature：解锁NK细胞中的一个关键调控因子—CREM，为CAR-NK细胞疗法的发展带来了新的曙光

2025-06-13报道，近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“CREM is a regulatory checkpoint of CAR and IL-15 signalling in NK cells”的研究报告中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心等机构的科学家们通过研究揭示了NK细胞中的一个关键调控因子—CREM，为CAR-NK细胞

疗法的发展带来了新的曙光。

这项研究深入探讨了CREM在CAR-NK细胞中的调控作用，揭示了其在NK细胞激活和功能障碍中的关键角色。通过敲除CREM，研究人员成功增强了CAR-NK细胞的抗肿瘤活性，为CAR-NK细胞疗法的发展提供了新的思路和靶点。这一发现不仅丰富了我们对NK细胞生物学的理解，也为未来的癌症免疫治疗研究开辟了新的方向。

随着进一步的研究和临床应用，我们期待CREM靶向策略能够在癌症治疗中发挥更大的作用，为患者带来更有效的治疗选择。这一突破有望推动免疫疗法在癌症治疗领域取得更大进展，为全球癌症患者带来新的希望。

【7】Nature：突破性发现！CREM揭示CAR-NK细胞“疲惫”之谜，抗癌效力有望飙升

2025-06-11报道，6月4日《Nature》的研究报道“CREM is a regulatory checkpoint of CAR and IL-15 signalling in NK cells”，在这一未知的领域中取得了突破性进展，揭示了一个关键的“幕后推手”——CREM（cAMP Response Element Modulator）。通过对肿瘤小鼠模型中过继转移的CAR-NK细胞进行深入的单细胞转录组（single-cell transcriptome）分析，意外地发现，在CAR-NK细胞发挥效应功能的巅峰期，CREM的表达量显著升高。但更令人费解的是，这种升高既与细胞的激活特征（如颗粒酶B（GZMB）、溶细胞素（GNLY）等抗肿瘤效应基因的上调）同时出现，也伴随着功能失调的标志（如TIGIT、KLRG1等抑制性检查点基因的升高）。这暗示CREM可能是一个双刃剑，既是激活的伴随，也预示着潜在的疲惫。

进一步的机制探索表明，CAR活化信号和白细胞介素-15（IL-15）刺激都能快速诱导CREM的上调，并且这种诱导通过PKA-CREB信号通路介导。此外，当研究人员通过基因编辑敲除CAR-NK细胞中的CREM时，这些细胞在体外和体内都展现出显著增强的抗肿瘤能力，能够更有效地清除肿瘤，增强对肿瘤诱导的免疫抑制的抵抗力，甚至在动物模型中延长了生存期。这一发现不仅为我们深入理解NK细胞功能提供了新的视角，更指明了通过靶向CREM来提升CAR-NK细胞疗效的潜在新策略，为攻克癌症带来了新的希望。

【8】JCO：新型CAR-T细胞疗法有望让多发性骨髓瘤患者重获新生

2025-06-09报道，近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Oncology上题为“Long-Term (≥5-Year) Remission and Survival After Treatment With Ciltacabtagene Autoleucel in CARTITUDE-1 Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma”的研究报告中，来自西奈山伊坎医学院等机构的科学家们进行了一项关于cilta-cel治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（Relapsed/Refractory Multiple Myeloma, RRMM）的长期（≥5年）缓解和生存的研究，并通过研究揭示了其在临床应用中的潜力和意义。

本研究通过长期随访证实了cilta-cel在RRMM患者中的显著疗效和安全性。三分之一的患者在单次输注后能够实现≥5年的无进展生存，且无需进一步治疗，这就为多发性骨髓瘤的治疗带来了新的希望。未来的研究中，研究人员还将进一步探索cilta-cel在更早期治疗线中的应用潜力以及如何优化治疗方案以提高患者的长期生存率。

原文；DOI:10.1200/JCO-25-00760

【9】Cell子刊：Fate公司的iPSC-CAR-T细胞疗法，克服实体瘤治疗难题

2025-06-06报道，2025 年 6 月 4 日，干细胞治疗公司 Fate Therapeutics 在 Cell 子刊 Cell Stem Cell 上发表了题为：Preferential tumor targeting of HER2 by iPSC-derived CAR T cells engineered to overcome multiple barriers to solid tumor efficacy 的研究论文。 该研究开发了一种 iPSC 来源的 CAR-T细胞，能够优先靶向 HER2 阳性肿瘤，并通过多重基因编辑和多重基因工程修饰，克服了 CAR-T 细胞疗法在实体瘤治疗中面临的多个障碍。

此外，研究团队还对上述 CAR-T 细胞进行了多重工程化修饰，使其表达了 IL-7R 融合蛋白（提高 iPSC 来源的 CAR-T 细胞在体内的持久性）、TGF-β-IL-18R（抵抗 TGF-β 介导的免疫抑制性肿瘤微环境）以及 CXCR2（促进 CAR-T 细胞向实体瘤组织中特异性迁移），从而帮助克服 CAR-T 细胞在实体瘤中的障碍。