华中科技大学胡波/靳慧娟团队发现中性粒细胞促小胶质细胞功能转化加重缺血再灌注损伤
撰文︱靳慧娟
审阅︱胡波
（一）、研究背景介绍
急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke, AIS）是全球范围内致残和致死的主要原因之一。大量研究表明，脑缺血-再灌注后激活的免疫细胞所驱动的神经炎症反应在AIS的发病机制中起着关键作用。中性粒细胞是最早浸润至脑组织的外周免疫细胞之一，在AIS后的数分钟至数小时内即到达病灶区域。在缺血性微环境中，中性粒细胞会被进一步激活，释放蛋白水解酶等，促进外周免疫细胞的募集和脑内驻留免疫细胞的激活，从而放大神经炎症反应。既往研究表明，AIS早期外周血中性粒细胞数量的升高与脑水肿加重、梗死体积增大及预后不良密切相关。尽管一些通过减少中性粒细胞迁移和浸润的基础研究显示出一定前景，但临床试验结果并不理想，其主要原因在于未能充分关注对浸润至缺血脑组织中性粒细胞的清除问题。
（二）、论文概要
近日，华中科技大学同济医学院附属协和医院胡波教授、靳慧娟教授团队在Advanced Science杂志在线发表了题为“Neutrophil Mobilization Triggers Microglial Functional Change to Exacerbate Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury”的研究成果。该研究发现，中性粒细胞在AIS后参与了外周及颅内的免疫炎症反应，并与小胶质细胞之间存在新的相互作用。研究结果表明，中性粒细胞可诱导小胶质细胞功能发生改变，抑制其吞噬活性并促进其发生焦亡，而这一过程由中性粒细胞释放的髓系相关蛋白14（MRP14，又称S100A9）调控。有趣的是，焦亡小胶质细胞释放的白细胞介素-1β（IL-1β），又可以进一步促进中性粒细胞从骨髓中动员，并上调MRP14的表达，形成一个炎症反应的正循环。中性粒细胞与焦亡小胶质细胞的积聚加剧了炎症的级联反应，最终导致AIS后血脑屏障（BBB）损伤加重。
（三）、结果分析与阐述
研究团队在本课题组牵头建立的一项急性脑梗塞再通治疗多中心大规模临床队列（multicenter clinical Trial of Revascularization Treatment for Acute Ischemic Stroke, TRAIS）中，发现AIS患者外周血中性粒细胞计数与脑水肿程度相关；并且在小鼠大脑中动脉栓塞模型（transient middle cerebral artery occlusion, tMCAO）中发现，中性粒细胞动员可影响小胶质细胞功能（图1）。
图1 中性粒细胞动员与AIS后脑水肿及小胶质细胞功能改变有关
基于此，对TRAIS队列中发生轻度/重度脑水肿的AIS患者血浆和外周血中性粒细胞进行蛋白组学及转录组学分析，并扩大临床样本验证，发现MRP14升高与脑水肿相关。并使用MRP14抑制剂帕奎莫德以及MRP14基因敲除小鼠，在tMCAO模型中得到了进一步证实（图2）。
图2. 帕奎莫德以及MRP14基因敲除均可减轻AIS后BBB的破坏
为进一步阐明MRP14促进AIS后BBB破坏的分子机制，研究团队使用单细胞测序技术发现MRP14可影响小胶质细胞0群（焦亡相关亚群）和1群（吞噬相关亚群）的占比，调控小胶质细胞亚型转变（图3）。进一步研究证实，MRP14作用于小胶质细胞的TLR4受体，不仅作为“不要吃我”信号，损伤小胶质细胞的线粒体功能，抑制其对中性粒细胞的吞噬；而且作为一个“杀死你”信号，激活NF-κB信号通路，诱导小胶质细胞发生焦亡。此外，焦亡小胶质细胞释放的IL-1β进一步促进中性粒细胞MRP14的表达，并增强其骨髓动员。
图3 MRP14促进小胶质细胞亚型转变
（四）、文章结论与讨论，（未来）启发与展望
综上所述，该研究首次揭示在AIS后，中性粒细胞来源的MRP14不仅通过损伤小胶质细胞的线粒体功能抑制其对中性粒细胞的吞噬作用，还激活小胶质细胞的焦亡，进一步加剧了AIS后的神经炎症反应。这些发现揭示了MRP14在AIS病理过程中的关键作用，提示靶向MRP14可能为减轻神经炎症、改善AIS患者预后提供一种有前景的治疗策略（图4）。
（五）、作者简介
华中科技大学同济医学院附属协和医院神经内科胡波教授为本文通讯作者，靳慧娟教授、李志方博士为本文共同第一作者，本研究得到国家自然科学基金（82090044, 82330040, 81820108010, 82171306, 82471343, 81901214）、国家重点研发计划项目(2024YFC3044800)和湖北省自然科学基金（2022BCA008）的资助。
（六）、论文信息
Neutrophil Mobilization Triggers Microglial Functional Change to Exacerbate Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury.
Huijuan Jin; Zhifang Li; Senwei Tan; Qinghui Xiao; Qingcan Li; Jiao Ye; Yifan Zhou; Yan Wan; Qiang Liu; Bijoy K Menon; Bo Hu
Advanced Science
DOI：10.1002/advs.202503722
