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从“珠峰”到“星光”:慢乙肝HBsAg低水平人群的治愈策略与实践

医疗行业从业者 · 最后编辑于 06-27 · IP 福建福建
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引 言

历经七载攻坚,中国规模最大、全球样本量最多的慢性乙型肝炎(CHB)临床治愈公益项目——中国CHB临床治愈(珠峰)工程项目传来捷报!此项目在2025年4月底达成3万例患者入组的宏大计划,并超额实现8848例临床治愈的总体目标。那么,“珠峰”项目究竟是如何进行的?项目顺利完成整体目标的关键是什么?临床医生如何解读“珠峰”数据?本刊特联合中国肝炎防治基金会“珠峰”项目管理委员会推出系列专访,以飨读者。

访

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郑素军教授

首都医科大学附属北京佑安医院

问题一、请问咱们医院是从何时开始参与“珠峰”项目的?最初是基于怎样的契机和考量加入到这个项目中的?目前开展情况如何?

郑素军教授:2017年,我们在国际顶级期刊Hepatology杂志上发表一篇关于非活动性HBsAg携带人群(简称IHC人群)的文章,研究发现该人群应用干扰素治疗可获得较高的HBsAg清除率,可达44.7%。IHC人群一个重要特点是HBsAg水平较低,当然它是通过机体自身免疫力,将病毒控制于低复制状态。

我们了解到高志良教授的“珠峰”项目入排标准,是长期口服核苷(酸)类似物,HBsAg<1,500 IU/mL,我们认为HBsAg低水平这种状态,意味着患者免疫力在得以恢复,在此基础上再应用干扰素治疗,有望获得较高的临床治愈率。基于此,我们积极的首批加入了“珠峰”项目,结果证明,经治的HBsAg较低人群同样是CHB临床治愈优势人群,有较高的临床治愈率。

问题二、我们了解到,佑安医院在全国发起了CHB临床治愈“星光”计划,重点关注IHC人群。那么,这类患者的疾病进展呈现出怎样的独特病理生理特征?为什么会选择关注此类人群?

郑素军教授:对于IHC人群,我国2019年版指南的定义是,HBsAg<1,000 IU/mL、HBV DNA<2000 IU/mL、HBeAg阴性、转氨酶正常、肝组织炎症轻微,可有不同程度的肝纤维化;而2022年版指南的定义HBsAg依然是<1,000 IU/mL,但要求HBV DNA检测不到,即阴性,可以看出,2022年的定义比2019年更严格。

问题来了,此类患者数量有多少?有没有危害?需不需要治疗?治疗效果如何?我国约有HBV感染者7,500万,其中IHC人群有多少,有不同的数据。按照2019年IHC诊断标准,总体来讲约占慢性HBV感染者的24%-36%(例如南京鼓楼医院吴超教授的横截面数据显示这部分患者约占36.1%,中国消除HBV临床研究平台的数据约24.3%),那么推算这部分患者可高达1800-2700万。我们“星光”项目是按照2019年IHC诊断标准入组患者的,中期分析显示,其中HBV DNA阴性患者占32%,这样推算下来,符合2022年IHC诊断标准患者约有580-870万,同样数量庞大,不容忽视。

研究显示,IHC人群中,亚裔包括中国人在内,与西方人相比,其肝癌风险超了十倍。而我国台湾地区一项长期随访数据显示,与健康人相比,其肝癌发生率高到两倍多。IHC并不稳定,约有16%的人可再激活为CHB,仍有发展为肝硬化、肝癌风险。“星光”计划的数据显示,我们对200多例患者进行了肝穿病理检查,看看IHC人群是否风平浪静,是否就没有纤维化了?结果恰恰相反,HBV DNA 阴性(<20 IU/mL)、HBV DNA 20-200 IU/mL患者中,肝纤维化≥F2患者分别高达43.1%、21.8%。总体来讲,不管是以2019年标准,还是更严的标准,明显肝纤维化所占比例并不低,而肝纤维化是肝癌的风险因素。

问题三、当前IHC人群临床治愈的成功率如何?与“珠峰”项目人群相比,实现临床治愈存在哪些共同点和差异点?是否有针对IHC人群成功实现临床治愈的典型案例?能否分享其治疗过程中的关键决策和经验教训?

郑素军教授:2022年6月25日,“星光”计划启动,短短的三年已入组14,000多例患者,就目前数据总体来看,临床治愈率在32%—47%。

“珠峰”项目和“星光”计划,是目前世界上最大的两个CHB临床治愈真实世界研究,参与单位均超过400家,影响巨大,广大民众包括医生对CHB临床治愈的观念,从不理解到了解到积极参与,有了巨大的转变。

这两个不同的群体共同点,都是HBsAg较低、HBeAg阴性、转氨酶正常、HBV DNA低水平;最重要的不同,一个是经过口服核苷(酸)类似物,病毒被控制后的群体,另一个是未经治疗,机体自发与病毒博弈,病毒复制降到低水平。IHC人群理论上如果不治疗都能将病毒控制到1,000 IU/mL以下,甚至HBV DNA检测不到,推测这类患者机体免疫恢复、免疫重建将会更充分,甚至有可能比经口服抗病毒药物控制下来的患者临床治愈率更高。

关于经验与教训,我们总结出有以下几点:

第一,基线特征:HBsAg<500 IU/mL的患者,HBsAg清除率更高,为CHB临床优势人群;

第二,联合乙肝疫苗:我们团队经过前期探索,发现患者HBsAg阴转后接着应用干扰素巩固治疗12周到24周,在此基础上联合乙肝疫苗,使其产生抗-HBs抗体,甚至达到100 IU/mL以上,会减少复发;

第三,预测复发:建议患者停干扰素时检查血清HBV RNA,若为阴性则复发率低;

第四,不良反应处理:干扰素治疗过程中,我们会先从小剂量开始、逐步增加,根据机体耐受程度,给予个体化剂量,既规避风险,也保障依从性,增加了患者获得疗效的机会。

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