WTAP介导的m6A稳定PDIA3P1通过组蛋白乳酸化促进食管鳞状细胞癌进展
食管鳞状细胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）作为一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其在全球范围内的发病率和死亡率居高不下，放化疗敏感性有限。lncRNA在肿瘤进展中发挥着重要作用。在ESCC中，lncRNA PDIA3P1已被证实与肿瘤进展相关，但其中的具体分子机制尚不清楚。
除了作为代谢副产物外，乳酸还作为蛋白质赖氨酸残基修饰的底物，在乳酸化中起着关键作用，这是一种与肿瘤发生和进展密切相关的翻译后修饰（PTM）。目前，乳酸化修饰在ESCC进展中发挥着怎样的关键作用，也尚未得到充分探索。
2025年6月5日，皖南医学院朱少金、吴志浩及南京医科大学毛文君在Advanced Science在线发表题为“WTAP Mediated m6A Modification Stabilizes PDIA3P1 and Promotes Tumor Progression Driven by Histone Lactylation in Esophageal Squamous Cell Carcinoma”的研究论文。该研究揭示了PDIA3P1通过“糖酵解-H4K8la修饰-BMP7”轴驱动ESCC进展的分子机制，为理解ESCC的代谢-表观调控网络提供了新视角。
在这项研究中，ESCC中高表达的PDIA3P1显著促进食管鳞状细胞癌的进展，通过调节糖酵解产生更多的乳酸，并与组蛋白乳酸化直接相关。在分子层面，PDIA3P1与miR-152-3p竞争以防止GLUT1 mRNA的降解，并破坏MARCH8和HK2之间的结合，以减少HK2的泛素化降解，从而促进糖酵解。高活性糖酵解产生的乳酸，上调了组蛋白H4K8乳酸化（H4K8la）的水平，并促进BMP7的转录。此外，WTAP介导的m6A修饰通过IGF2BP1依赖性识别增强了PDIA3P1的稳定性。在功能上，体内和体外实验都表明BMP7参与了PDIA3P1对ESCC进展的调节。这项工作整合了lncRNA生物学、细胞代谢、组蛋白修饰和RNA修饰调控，为ESCC进展提供了“代谢-修饰-转录”的新见解。
英文题目：WTAP Mediated m6A Modification Stabilizes PDIA3P1 and Promotes Tumor Progression Driven by Histone Lactylation in Esophageal Squamous Cell Carcinoma
Tao Huang, Qi You, Jiawei Liu, Xuguang Shen, Dengjun Huang, Xinlu Tao, Zhijie He, Chengwei Wu, Xinran Xi, Shouqiang Yu, Feng Liu, Zhihao Wu*, Wenjun Mao*, Shaojin Zhu*
DOI: 10.1002/advs.202506529
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