一个在2020年明确的新疾病：VEXAS 综合征
VEXAS 综合征是2020年新发现的成人发病的自身炎症性疾病[1]。
近20年来，风湿科发现了很多单基因的自身炎症性疾病，大大拓展了风湿科的疾病谱。但是，这类疾病大多发生在儿童。这让很多主要面向成人的风湿科医生的触动不大。
VEXAS 综合征则完全不同，它是体细胞突变疾病，这注定其发病年龄相对偏大。
一，VEXAS 综合征的初始认知[1]
研究者先是筛选了 1477 名因未确诊的复发性发热、全身性炎症或两者兼而有之而转诊的人的外显子组和基因组，以及 1083 名通过未确诊疾病计划（The NIH Undiagnosed Diseases Program）确定的非典型、未分类疾病的病人；即共2460病人。
在这2460病人里，他们筛查出3 名男性；最初发现的3个病人有如下临床特征：
- 肺泡炎、耳鼻软骨炎、皮肤病变和血栓栓塞性疾病；
- 严重炎症综合征均发生于50至70岁期间；
- 进行性血液学异常，如大细胞性贫血、血小板减少和骨髓生成障碍，但均未发展为显性的血液系统恶性肿瘤；
他们都具有新的X 连锁基因 UBA1 的同一密码子蛋氨酸 41 （p.Met41） 的有害和明显杂合变异。（新的是指 包括基因组聚合数据库在内的公共数据库中没有记录过）
图1：首次确诊VEXAS 综合征的3个病人的临床图像，参考1
对图1 的解释：肺部受累包括肺部浸润和胸腔积液 （图 A）、中等支气管动脉血管炎 （图 B） 和中性粒细胞性肺泡炎 （图 C）。骨髓抽吸物的髓系前体细胞中可见 特征性空泡样改变（图 D）。
皮肤表现包括中性粒细胞性皮肤病伴中小血管炎 （图 E） 和压痛斑块 （F 图）。软骨受累包括耳软骨炎 （G 图） 和鼻软骨炎 （H 图），有时与眶周炎症有关。图B、C和E采用苏木精和伊红染色，D图采用Wright-Giemsa染色。
后续根据这3个病人的临床特征和基因改变，再在NIH临床观察队列里，找出临床表现相似者（男性、成年起病的炎症综合征伴血细胞减少，合并软骨炎、血管炎、中性粒细胞性皮病或其组合）且可检测出UBA1基因突变的15个病人。从而锁定了致病性基因突变。
此后又在伦敦大学学院和英国利兹教学医院 NHS 信托基金的研究人群中确定了其他 7 名参与者，即共22 个新发现病人。
最终找出了共25例（加上最初的3个人）临床表现相似，且同时经上述锁定基因确诊的病人，其特征总结如下[1]：
对表格的注解：根据参考文献1里的表格的编译。
DMARD =改善病情的抗风湿药、ESR =红细胞沉降率、IQR= 四分位距、 p.Met41=蛋氨酸-41。
†最常见的皮肤活检结果是中性粒细胞性皮肤病（8 名参与者）、白细胞破碎性血管炎（7 名参与者）和中血管炎（3 名参与者）。
*（星号）的原文是如此：Median no. of synthetic DMARDs (IQR)和 Median no. of biologic or target synthetic DMARDs (IQR)，笔者也没搞懂“药物使用的中位例数”（Median no.）是什么意思。
所有病例均为男性，发病中位年龄为 64 岁。这些病人的大多数有反复发热、肺部受累、皮肤病表现（包括中性粒细胞性皮肤病和皮肤血管炎）、大细胞性贫血、造血障碍和仅限于骨髓和红细胞前体细胞的骨髓空泡化。电子显微镜显示骨髓细胞正在经历细胞死亡，并且具有由脂滴和无序细胞器组成的液泡，包括退化的线粒体。
图2，来自参考文献1的附件
对图2的解释：A）和B）是耳软骨炎；巩膜炎C），眶周水肿D），中性粒细胞性皮肤病E），白细胞碎裂性血管炎F），对阿那白滞素治疗的皮肤反应 G）和H），鼻软骨炎和巩膜炎I）。
图3，参考文献1的附件
对图3的解释：VEXAS综合征患者的髓系和红系前体细胞具有独特的空泡化现象；
图像显示，所有患者的髓系和红系前体细胞中均有特异性空泡。吉姆萨染色的骨髓穿刺涂片如下：
A) 患者P2骨髓涂片
B) 患者P11原始粒细胞
C) 患者P1原始粒细胞
D) 患者P6原始单核细胞
E) 患者P1早幼粒细胞
F) 患者P11中幼粒细胞
G) 患者P2成红细胞
H) 患者P2成红细胞
I) 患者P1幼单核细胞
电子显微镜下骨髓来源细胞图像：
J) 健康对照者单核细胞
K) VEXAS患者单核细胞
L) VEXAS患者淋巴细胞
部分病人满足或部分满足许多临床病症的既定诊断标准或诊断分类标准。任何病人均未转化为骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病。
所有 25 名参与者的急性期反应物水平都高度升高，并且对多种改善病情的抗风湿药没有反应。糖皮质激素通常以高剂量给药，是唯一能持续改善严重炎症症状的治疗方法。
在研究的终点，在 25 名参与者中，10 名 （40%） 死于疾病相关原因（呼吸衰竭或进行性贫血）或与治疗相关的并发症。
研究者观察到 VEXAS 综合征参与者的炎症是由突变的髓系细胞驱动的，其数量超过野生型髓系细胞。这些发现表明，髓系前体细胞可以在这种体细胞突变下存活，并且突变淋巴细胞在骨髓中是负向选择的；与髓系细胞相比，这些观察结果与淋巴细胞中未折叠蛋白反应和蛋白毒性应激的选择性毒性一致。
研究者只在男性群体发现了这种突变所致的疾病表现；这一事实表明，女性的额外等位基因可以防止突变等位基因的影响，尽管由于存在偏斜性 X 失活，让这种疾病可能在女性身上表现得更轻微。
二，新近对VEXAS 综合征的更新认识
1，病理生理学
VEXAS 综合征可以归属 于泛素化失调相关的系统性自身炎症性疾病 [2、3] 这一大类疾病。
VEXAS 综合征是由 UBA1 的致病性变异引起的，UBA1 是位于 X 染色体上的基因，编码泛素样修饰激活酶 1 （UBA1）;这些突变仅限于髓系细胞[1]。
UBA1 是大多数细胞泛素化起始所需的 E1 酶，它有两种特征明确的亚型：UBA1a 和 UBA1b 。VEXAS 个体发生获得错义突变，这些突变消除了 UBA1b 的表达，并在突变细胞中开始翻译一种新的催化受损亚型[2]。
这种改变导致细胞蛋白质稳态失衡以及未折叠和不必要蛋白质的积累，从而激活未折叠蛋白质反应 （UPR） 的三个不同传感器，即 PERK、IRE1α 和 ATF6。传感器激活启动信号级联反应，最终产生特异性转录因子 （TF），介导 ERAD 成分和伴侣以及 I 型干扰素表达的上调，这些干扰素驱动 VEXAS 综合征和 PRAAS 中的自身炎症（见下图4）[2]。（注解：PRAAS=蛋白酶体相关自身炎症综合征；也叫 CANDLE=慢性非典型中性粒细胞性皮肤病和脂肪代谢障碍和体温升高）
图4，VEXAS 综合征和 PRAAS的自身炎症发生机制，参考2
2，VEXAS 综合征的遗传学
导致 VEXAS 的致病性 UBA1 变异的情况异常稀少，大多数是致病性 UBA1 变异是错义或剪接位点突变，直接损害了 p.Met41 的翻译起始位点。经典的p.Met41 （Leu/Val/Thr） 的变异占已报告患者的 >95% [4、5]。
其中，一般认为 经典的UBA1 p.Met41Leu 突变与较好的预后相关 [7]。
但也有新发现，即 ： c.346-2A>G[4]、 c.1861A>T [5]、c.118-1G>C[6] ，等
其中 新发现的 c.346-2A>G 变异患者似乎也相对偏轻 ；仅发现的2个病人并没有其他VEXAS综合征病人的复发性多软骨炎、眼部炎症表现、静脉血栓栓塞和严重的血细胞减少[4]。
一个病人50 岁时出现症状，诊断时67岁。他有反复发热、炎症性皮肤表现，包括 Sweet 综合征样中性粒细胞性皮肤病、网状青斑、紫癜性丘疹、斑块和肺部表现。他还患有贫血、巨红细胞症和相对偏轻的血小板减少症。骨髓活检显示髓系和红系祖细胞中有多个胞质空泡。
一个病人58 岁时出现症状，诊断时60岁。他有反复的红斑性皮肤病变，但也出现了类似荨麻疹的皮疹、Sweet 综合征样皮疹。他还有间歇性关节痛和急性不对称性关节炎，累及手脚的各个关节。他患有轻度的贫血和血小板减少症，骨髓中的红细胞和髓系祖细胞中存在典型的胞质空泡。在对多种 DMARD 和生物制剂无反应后，这些表现仅对糖皮质激素有反应 。病人目前还没有反复发热和肺部表现。
新的UBA1 变异拓展了VEXAS 综合征的疾病谱，让我们了解到一些相对偏轻的患者。
（未完待续，后续讨论VEXAS综合征的临床表现、诊断与治疗）
参考文献：
1，Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Somatic Mutations in UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory Disease. N Engl J Med 2020; 383:2628.
2，David B Beck , Achim Werner , Daniel L Kastner , Ivona Aksentijevich . Disorders of ubiquitylation: unchained inflammation . Nat Rev Rheumatol. 2022 May 6;18(8):435–447. doi:10.1038/s41584-022-00778-4
3，Aksentijevich I, Zhou Q. NF-κB pathway in autoinflammatory diseases: dysregulation of protein modifications by ubiquitin defines a new category of autoinflammatory diseases. Front. Immunol. 2017;8:399. doi: 10.3389/fimmu.2017.00399.
4， Daniela O C , Ignasi Rodriguez-Pinto , Juan I Arostegui , et al. Description of a novel splice site variant inUBA1gene causing VEXAS syndrome . Rheumatology (Oxford). 2024 Mar 29;63(10):2897–2902. doi:10.1093/rheumatology/keae201
5，Beck DB, Bodian DL, Shah V et al. Estimated prevalence and clinical manifestations of UBA1 variants associated with VEXAS syndrome in a clinical population. JAMA 2023;329:318–24.
6，Mascaro JM, Rodriguez-Pinto I, Poza G et al. Spanish cohort of VEXAS syndrome: clinical manifestations, outcome of treatments and novel evidences about UBA1 mosaicism. Ann Rheum Dis 2023;82:1594–605. In press.
7，Georgin-Lavialle S., Terrier B., Guedon A.F., et al. Further characterization of clinical and laboratory features in VEXAS syndrome: large-scale analysis of a multicentre case series of 116 French patients. Br J Dermatol. 2022;186(3):564–574. doi: 10.1111/bjd.20805.
