MedComm-Oncology | 相分离：打开肿瘤生物学与治疗的全新维度

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传统认知中，细胞功能依赖膜结合细胞器（如线粒体、细胞核）完成。然而，近年研究发现，液-液相分离（Liquid-liquid phase separation, LLPS）通过形成无膜凝聚体（如核仁、应激颗粒），动态调控基因表达、信号传导等关键过程。这种相分离的异常与肿瘤发生、转移、免疫逃逸及耐药性密切相关，成为癌症研究的新焦点。

近日，针对LLPS这一研究热点，哈尔滨工业大学生命科学与技术学院胡颖教授团队在MedComm—Oncology发表题目为“Phase Separation: A New Dimension to Understanding Tumor Biology and Therapy”的综述文章，深入探讨了LLPS在肿瘤生物学及治疗中的作用，为我们理解肿瘤发生发展机制和创新治疗策略提供了全新视角。

一、液液相分离的百年探索

19世纪30年代，核仁作为首个无膜细胞器被发现，不过当时人们对无膜细胞器的认知极为有限。1899年，Edmund Beecher Wilson等人提出细胞质由不同化学悬浮液滴混合而成的观点。直到2009年，Brangwynne等人在秀丽隐杆线虫胚胎细胞中观察到由RNA和蛋白质组成的P颗粒，首次将“相分离”概念引入生物学研究。随后，越来越多的研究揭示出多种无膜细胞器均通过LLPS形成。

图1. 液液相分离的研究历史

二、液液相分离的分子机制

• 驱动相分离的分子结构特征

细胞内的生物大分子并非孤立存在，它们会发生各种多价相互作用，如静电相互作用、疏水相互作用、阳离子相互作用、阳离子-阳离子相互作用以及π - π相互作用等，这些相互作用维持着细胞执行各种功能的能力，是相分离的主要驱动力。蛋白质的可折叠结构域、低复杂性结构域、内在无序区域以及核酸，都能在细胞内引发分子内或分子间的相互作用。

• 相分离的生理触发因素

LLPS受多种生理因素调控。从热力学角度看，系统吉布斯自由能降低有利于相分离。生物分子浓度也至关重要，只有达到特定浓度，相分离才会发生，盐离子浓度同样会对其产生影响。同样，温度对不同物质的相分离的作用各不相同。此外，蛋白质的翻译后修饰，如乙酰化、磷酸化等，以及pH值和蛋白质拥挤程度等因素，都在相分离过程中发挥着关键调节作用。

图2. 驱动相分离的生理因素

三、液液相分离在肿瘤中的作用

• 在肿瘤发生发展中

在肿瘤发生发展进程中，LLPS扮演着关键角色。激酶介导的信号通路，如RTK通路，通过LLPS激活下游生长信号，推动肿瘤细胞增殖。融合基因表达产物，像EML4-ALK和CCDC6-RET，形成凝聚物激活相关信号通路，促进肿瘤生长。基因转录失调方面，超级增强子相关的LLPS调控基因表达，对肿瘤发生意义重大。同时，NRF2、HOXB8等蛋白的相分离也在不同肿瘤中发挥着促进作用。

• 在肿瘤转移中

LLPS与肿瘤转移紧密相关。例如，DDX21相分离可通过MCM5依赖的EMT途径促进结直肠癌转移；circRNA-YBX1相关的相分离则通过调节细胞骨架重塑抑制肝癌转移。此外，Wnt信号通路相关的相分离也在肿瘤转移过程中发挥着重要作用。

• 在肿瘤代谢、血管生成、免疫及耐药性中

在肿瘤代谢方面，LLPS参与调控包括糖酵解、嘧啶代谢、脂肪酸代谢等多种代谢过程，影响肿瘤细胞的能量供应和代谢重编程。肿瘤血管生成过程中，CPEB1和MYC的相分离分别通过调节VEGF的翻译和转录来促进血管生成。肿瘤免疫方面，LLPS在免疫细胞表面受体信号和胞内信号通路中均有重要作用，影响肿瘤免疫逃逸和免疫监视。肿瘤耐药性也与LLPS密切相关，如RNF168、AR等蛋白的相分离参与了肿瘤对不同治疗的耐药过程。

图3. LLPS在肿瘤中的作用

四、基于液液相分离的肿瘤治疗策略

目前，针对LLPS的肿瘤治疗策略主要分为直接靶向和间接靶向两种。

直接靶向策略包括针对内在无序区域、其他结构域、RNA介导的相分离以及药物分区等方面的干预，还包括通过诱导去凝聚或再凝聚来调节相分离。

间接靶向策略则是通过改变RNA和蛋白质浓度，或抑制相分离蛋白的上下游分子来实现治疗目的。此外，利用相分离的特性，如富集化疗药物、调节原位凝聚物形成和应用于细胞治疗等，也为肿瘤治疗提供了新的思路。

五、研究挑战与未来展望

尽管LLPS在肿瘤研究中取得了诸多进展，但仍面临一些挑战，如内在无序区域作为药物靶点的开发难度较大、传统实验方法难以深入研究LLPS动态过程等。不过，随着研究的不断深入，LLPS有望为肿瘤治疗带来新的突破，为攻克癌症开辟新的道路。

【通讯作者简介】

胡颖，哈尔滨工业大学教授（二级）、博士生导师，国家自然科学基金委杰出青年基金获得者，哈工大生命科学学院院长，工信部重点实验室主任。

英国伦敦大学学院（University College London）肿瘤学博士、英国牛津大学（Oxford University）博士后研究员。长期从事肿瘤分子细胞生物学研究工作，特别是肿瘤细胞耐受应激刺激，导致耐药和转移的机制方面取得重要进展。以通讯作者在Cancer Cell﹑Molecular Cell﹑Journal of Clinical Investigation﹑Proc Natl Acad Sci U S A.﹑Cell Death and Differentiation﹑PloS Biology等期刊发表多篇研究性论文。应邀在Trends Cell Biology 和Signal Transduct Target Ther.撰写综述和评论文章。应邀担任中国细胞生物学会理事﹑肿瘤细胞分会委员﹑中国抗癌协会肿瘤代谢专业委员等学术任职，受邀担任Signal Transduct Target Ther.和J Genet Genomics等杂志编委。团队自建立以来先后获国家杰青项目、国自然原创探索专项、科技部重点研发计划（子课题）、四大慢病国家科技重大专项（子课题）、区域联合重点等项目支持；获黑龙江省自然科学奖一等奖，黑龙江省立德树人先进个人等奖励和称号。为国家和地方培养海外优青、博新计划等国家级青年人才及多名省级青年人才。

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MedComm系列期刊介绍

MedComm-Oncology是由Wiley出版发行的开放获取期刊，MedComm (2023 lF 10.7)姐妹刊。期刊主要发表肿瘤学及交叉学科领域的基础、临床和转化研究，致力于揭示肿瘤致病分子机理，提出诊断和治疗新方法等。

期刊主编由法国笛卡尔大学Guido Kroemer教授（欧洲科学院院士、中国工程院外籍院士）和四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室黄灿华教授担任。目前MedComm - Oncology已被ESCI数据库收录，2025年将获得首个影响因子。

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