重症急性胰腺炎并发急性肺损伤危险因素的Meta分析
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是临床常见的一种急性腹腔性炎症，具有发病快、进展快、死亡率高等特点，约20%的患者会发展为重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），伴或不伴胰腺及其周围组织的坏死，最终可能诱发全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）［1-3］。重症急性胰腺炎（acute lung injury，ALI）是SAP进程中除胰腺外最易并发的器官损伤［4］，然而SAP引起ALI的具体发病机制尚不完全清楚［5］。ALI的特点是急性呼吸功能不全伴呼吸急促、难治性缺氧性发绀、肺顺应性降低、胸片上弥漫性肺泡浸润，最近也有研究将ALI定义为中度或轻度急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）［6-7］。ARDS作为一种严重的肺损伤，也是AP患者死亡的主要原因［8］。然而，尽管使用肺部保护性通气、神经肌肉阻滞剂和俯卧位，其死亡率仍然保持在40%左右，ALI急性期存活者长期生活质量同样也受到不利影响［7-8］。由此可见，寻找SAP患者引发ALI的危险因素，并提前识别、提供治疗干预，对降低SAP患者的死亡率、提高ALI患者生活质量具有重要意义。
国内外也有多位学者针对SAP引发的ALI进行研究，但研究多关注于使用各类药物进行治疗，并探究其治疗机制，较少有研究针对SAP引发ALI的危险因素进行系统讨论。因此，本研究拟通过Meta分析的方法，整合既往研究，探求SAP患者并发ALI的危险因素，为临床早期识别ALI并进行干预提供依据。本研究已在PROSPERO数据库注册，注册号为CRD42023493428。
1 资料与方法
1.1 文献纳入与排除标准
纳入标准：（1）研究对象：SAP并发ALI的患者。SAP诊断标准：①依据亚特兰大诊断标准将AP分为轻症急性胰腺炎（MAP）、中度重症急性胰腺炎（MSAP）、SAP［9］；②中华医学会各分会制定的关于AP、SAP的诊断标准文献；③其他明确的SAP诊断标准文献。ALI诊断标准：①中华医学会各分会制定的肺损伤诊断标准文献；②其他明确的ALI诊断标准文献。（2）研究内容：SAP患者并发ALI的危险因素或预测SAP患者发生ALI模型中的预测因素。（3）研究类型：回顾性队列研究、病例对照研究。（4）语言类型：文献语言类型限定为中文与英文文章。
排除标准：（1）患者发生ALI已有明确的发病原因，例如肺损伤药物、肺部疾病、物理损伤等；（2）患者在发生SAP之前已经获得ALI；（3）文献全文无法获得、研究数据不完整或者研究数据无法获取；（4）会议论文、重复发表、摘要、综述等文献。
1.2 检索策略
研究者依据PICOS原则，确定研究对象（P：SAP并发ALI的患者）、研究结果（O：与患病相关的危险因素）、研究设计（S：队列研究、病例对照研究等）。使用中、英文主题词与自由词结合的形式进行检索，并分别使用中国生物医学文献服务系统（SinoMed）和麦氏词（MeSH）系统检索主题词。中文检索词包括：重症急性胰腺炎、肺损害、急性肺损伤、危险因素等；英文检索词包括：Severe Acute Pancreatitis、Acute Lung Injury、Risk Factor等。使用计算机检索中、英文数据库，中文数据库包括中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（Wanfang Data）、维普网（VIP）；英文数据库包括PubMed、Web of Science、EBSCO。使用布尔逻辑运算的检索方法，检索时间为数据库建库至2023年10月。此外，研究者根据参考文献筛选符合目标要求的文章。
1.3 文献选择与资料提取
将检索得到的文献导入NoteExpress V3.X，由2名研究者独立对文献进行筛选。首先应用软件筛查剔除重复文件，再由研究者按照纳入和排除标准，阅读文献标题和摘要，排除明显不符合要求的文献。对于剩余文献，研究者分别阅读全文确定是否符合本研究纳排标准。最终符合要求的文献分别由2名研究者进行资料提取，提取的资料包括：（1）第一作者以及文章发表年份、样本量；（2）并发疾病类型，SAP以及ALI诊断标准；（3）并发症危险因素。
1.4 文献质量评价
纳入的文献由2名研究者分别使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［10］进行质量评价。NOS量表由研究人群的选择、组间可比性、暴露因素的测量三方面以及病例确定是否恰当、病例代表性、对照的选择等8个条目组成。量表总分为9分，高质量文献、中等质量文献、低质量文献分别代表得分≥7、4~6、<4分。
1.5 统计学方法
将所有获取的数据导入Excel 2019进行预处理，处理后的数据导入RevMan 5.3进行Meta分析。将处理后的数据使用随机效应模型进行Meta分析，若文献数量较少（≤5篇）则采用固定效应模型进行分析［11］。二分类变量采用比值比（OR）表示，连续性变量采用标准化均数差（SMD）表示，所有变量附95%置信区间（CI）。采用香港浸会大学数学系研发的在线数据转换工具将中位数形式表示的数据转换为均值形式（ https://www.math.hkbu.edu.hk/~tongt/papers/median2mean.html ）［12］。使用χ2检验结合I2值判断异质性（检验水准α=0.1），若P>0.1且I2<50%表示异质性小或无异质性；反之，则表示异质性较高，采用逐一排除的方式检查异质性来源。当纳入的文献≥3篇时，使用Stata 17.0软件中的Begg's检验对影响因素进行发表偏倚分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
1.6 证据评价
采用GRADE证据评价工具对纳入的证据进行评价，包括偏倚风险、不精确性、不一致性、间接性以及发表偏倚5个方面［13］。证据等级分为高质量（A）、中等质量（B）、低质量（C）、极低质量（D）。不降级为高质量，每降1级证据等级也下降1级，降3级为极低质量。
2 结果
2.1 文献筛选结果
通过检索得到文献545篇，剔重后得到文献458篇。阅读标题与摘要，初筛后得到文献22篇。按照纳入与排除标准，最终纳入文献10篇［14-23］，包括中文文献8篇［14，16-22］，英文文献2篇［15，23］。
2.2 纳入文献基本特征及文献质量评价
纳入文献总样本1 053例，且所有文献为病例对照研究，研究地区为中国，每篇文献有明确的SAP以及ALI诊断标准［9，24-32］。根据NOS评分标准对文献进行评价，其中2篇［17，21］为中等质量、8篇［14-16，18-20，22-23］为高质量。
2.3 Meta分析结果
Meta分析以年龄为例，共9篇文献［14-19，21-23］报告了年龄与ALI的关联，共纳入869例患者。异质性检验结果显示，各研究之间异质性较高（I2=92%，P<0.000 01），
采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示年龄增大是SAP患者并发ALI的危险因素（SMD=0.58，95%CI=0.03~1.14，P=0.04）。
危险因素中血糖、发热、呼吸频率（>30次/min）、酸中毒、急性生理与慢性健康状况评分（APACHEⅡ评分）、CT严重指数评分、急性胰腺炎严重程度床边指数（BISAP）、SAP分型-高脂血症性、全身炎症反应综合征（SIRS）、感染异质性较低，年龄、空腹血糖、胸腔积液、白蛋白、肥胖、钙离子、C反应蛋白、血红蛋白、血清淀粉酶、尿淀粉酶、Ranson评分、器官损伤数目（≥2个）异质性较高，进一步分析异质性来源。
Meta分析结果显示，年龄增大，空腹血糖、血清淀粉酶、C反应蛋白、尿淀粉酶升高，白蛋白、血红蛋白、钙离子浓度降低，呼吸频率增加，Ranson评分、APACHEⅡ评分、CT严重指数评分、BISAP高，SAP分型-高脂血症性，合并发热、酸中毒、肥胖、胸腔积液、SIRS、器官损伤数目（≥2个）、感染是SAP患者并发ALI的危险因素（P<0.05）。
2.4 敏感性分析
通过逐一排除的方式针对异质性较大的影响因素进行敏感性分析。结果显示年龄、空腹血糖、胸腔积液、Ranson评分在分别去除文献［19］、文献［22］、文献［18］、文献［19］之后异质性降低。白蛋白、肥胖、钙离子、C反应蛋白、血清淀粉酶的异质性未见明显改变，表明结果稳定性较好且可信度高。血红蛋白、尿淀粉酶、器官损伤数目（≥2个）来源文献数量均为2篇，未能使用逐一排除的方式进行敏感性分析。
2.5 发表偏倚分析
使用Stata 17.0软件中的Begg's检验对影响因素进行发表偏倚分析，结果显示年龄（P=0.191）、肥胖（P=0.163）、空腹血糖（P=0.493）、白蛋白（P=0.562）、钙离子（P=0.173）、C反应蛋白（P=0.156）、血清淀粉酶（P=0.093）、呼吸频率（P=0.129）、Ranson评分（P=0.271）、APACHEⅡ评分（P=0.488）、CT严重指数评分（P=0.204）、BISAP（P=0.240）、SAP分型-高脂血症性（P=0.223）、胸腔积液（P=0.882）未见明显发表偏倚。
2.6 证据评价
SAP并发ALI危险因素的GRADE证据评价结果显示，共有11项危险因素为中等质量（B），10项为低质量（C）。偏倚风险降级主要因为部分研究随机方法、盲法缺失；不精确性降级的主要原因为纳入的患者和观察到的事件相对较少而导致可信区间较宽；不一致性降级的原因为不同研究结果存在不一致，且无合理解释。
3 讨论
SAP进程中最易并发肺部的损伤，肺损伤致病机制复杂，与多种炎症因子、酶的异常激活等有关，且伴有ALI并发症的AP死亡率为30%~40%，是早期SAP患者死亡的主要原因［33-34］。由此可见，找出SAP患者并发ALI的危险因素，对于临床工作人员早期识别、开展针对性治疗，降低患者死亡率具有重要意义。本Meta分析结果显示，年龄增大，空腹血糖、血清淀粉酶、C反应蛋白、尿淀粉酶升高，白蛋白、血红蛋白、钙离子浓度降低，呼吸频率（>30次/min）增加，Ranson评分、APACHEⅡ评分、CT严重指数评分、BISAP高，SAP分型-高脂血症性，合并发热、酸中毒、肥胖、胸腔积液、SIRS、器官损伤数目（≥2个）、感染是SAP患者并发ALI的危险因素，为将来ALI的早期识别及干预提供依据。
3.1 一般因素
本研究结果显示，年龄与肥胖是SAP并发ALI的危险因素。年龄在剔除文献［ 19］后异质性下降，而肥胖的异质性仍较高，考虑可能是由于时间因素的影响，不同研究采取的肥胖诊断标准不同导致患者的纳入数量有所差异。随着年龄增大，机体部分器官功能开始出现退化，年老者较年轻者更易并发器官损伤，与章小山［19］研究结果一致。肥胖作为SAP患者并发ALI的危险因素，可能是由于患者抗氧剂消耗、肺容积和胸壁顺应性降低以及对肺损伤的易感性介导的。同时由于肥胖也是一种慢性炎症，能够与其他炎症因子联合启动炎症过程的级联，导致肺损伤的发生［35］。医务人员要关注高龄以及肥胖人群，加强检测，增加锻炼，以预防ALI的发生。
3.2 常用指标
本研究结果显示，空腹血糖、血清淀粉酶、C反应蛋白、尿淀粉酶升高，白蛋白、血红蛋白、钙离子浓度降低，呼吸频率增加，Ranson评分、APACHEⅡ评分、CT严重指数评分、BISAP高是SAP患者并发ALI的危险因素。血糖和Ranson评分分别在排除文献［22］和文献［19］后异质性降低，而血清淀粉酶、C反应蛋白、白蛋白和钙离子在排除文献后异质性未降低，考虑原因主要是部分文献研究间隔时间较长，由于检测方式与方法的不同而造成试验结果的差异。尿淀粉酶和血红蛋白异质性较高，由于纳入文献数量较少，未能采用逐一排除的方式探讨异质性来源，考虑异质性较高与文献研究间隔时间较长、不同临床中心的检测手段与标准不同等有关。
SAP并发ALI组血糖水平比未发生ALI组高，与秦咏梅等［14］、潘涛等［16］、魏焱［22］研究结果一致。SAP病程中出现胰腺受损，导致胰腺功能障碍，胰岛素分泌减少，进而引起血糖升高，同时由于胰腺的破坏导致淀粉酶进入血液引起血清淀粉酶升高。本研究中SAP并发ALI组血清淀粉酶、尿淀粉酶浓度高于非ALI组，与李明月［18］的研究结果一致。随着SAP病程的进展，出现肾损伤时会导致机体血尿淀粉酶升高［36］，与空腹血糖、血清淀粉酶升高共同反映SAP患者病情加重，造成ALI的可能增加。胰腺受到损伤或感染时，增强自身免疫功能会导致C反应蛋白的分泌进一步增加，从而激活补体和加强吞噬细胞的吞噬作用；而白蛋白以及血红蛋白的降低可能是由于炎症早期胰腺及周围组织渗出，血清蛋白丢失过多，胃肠功能差导致蛋白吸收减少以及疾病应激导致蛋白分解增加［16］。胰腺炎发生时细胞内质网内钙浓度低，同时钙离子通道开放，允许细胞外钙补充内质网［37］，造成血清钙离子浓度降低。上述因子的改变与潘涛等［16］研究结果一致，若上述因子继续增加或降低则表明SAP严重程度加重，进一步诱发ALI［23］。SAP患者发生肺损伤时会导致肺泡上皮损伤以及上皮-内皮屏障破坏，导致气体交换受损，患者为了维持正常气体交换，进而出现呼吸频率加快［6］，与HUANG等［15］研究结果一致。Ranson评分可用于预测SAP严重程度及预后，评分越高，病情越严重［38］。APACHEⅡ评分是SAP常用的评分工具，在评估全身并发症时有较高的准确性和强度［39］，评分越高代表病情越严重，并发ALI的概率也越大。CT严重指数评分是根据患者CT影像学检查结果进行评分，分值越高表示AP严重程度越高，越有可能并发ALI，与高亚洲等［40］研究结果一致。BISAP评分能用于预测AP患者局部以及全身并发症的发生，其得分越高，患者并发ALI的概率越大，与金秋等［41］的研究结果一致。因此，医务人员应检测患者实验室指标和生命体征，准确使用评分标准进行评分，及时发现各项异常指标并采取应对措施，预防ALI的发生。
3.3 病因分型
本研究结果显示，高脂血症性SAP是SAP患者并发ALI的危险因素。在高脂条件下，脂肪被胰酶分解成脂肪酸，随集体循环在肺部积聚，对肺部毛细血管上皮造成损害；同时由于脂质过氧化物浓度升高，氧自由基的清除少于生成，更加重机体炎症反应，ALI发生率显著增加，与赵凯亮等［42］研究结果一致。因此，医务人员应督促高脂血症患者改变饮食结构，确保患者按照疗程进行药物治疗，定期检测血脂，及时发现异常值并及早采取干预措施。
3.4 合并症
本研究结果显示，感染、发热、SIRS、器官损伤数目（≥2个）、胸腔积液和酸中毒是SAP患者并发ALI的危险因素。胸腔积液在剔除文献［ 18］后，异质性降低。器官受损数目（≥2个）异质性较高，考虑原因可能是文献［2 3］与文献［1 9］相比，包含患者数目有差比，同时纳入文献较少有关。SAP早期感染以呼吸系统最常见［43］，感染会导致全身炎症性反应及发热，大量炎症递质的释放会造成失控性SIRS，常累及组织器官造成器官受累［44］，进一步诱发ALI。胸腔积液会增加对肺组织的压迫，与积液内的胰酶、炎症因子、细胞坏死产物等共同诱导ALI的发生［45］。胰腺破坏导致胰岛素分泌减少，患者血糖升高，严重者出现糖尿病酮症酸中毒［46］；肺组织损伤导致气体交换障碍以及机械通气的使用，均可能导致高碳酸血症的加重，导致呼吸性肺损伤［47］，从而导致ALI的发生。
4 小结
本研究发现，年龄增大，空腹血糖、C反应蛋白、血清淀粉酶、尿淀粉酶升高，白蛋白、血红蛋白、钙离子浓度降低，呼吸频率增加（>30次/min），Ranson评分、APACHEⅡ评分、CT严重指数评分、BISAP高，SAP分型-高脂血症性，合并发热、酸中毒、肥胖、胸腔积液、SIRS、器官损伤数目（≥2个）、感染是SAP患者并发ALI的危险因素。此外一些未纳入分析的影响因素，例如D-二聚体、液体潴留量等也是SAP患者并发ALI的危险因素。因此，医务人员应加强识别，及时采取干预和针对性治疗，防止ALI的发生，以降低SAP并发ALI患者的死亡率。
5 局限性
由于相关研究未广泛开展，本研究最终纳入文献数量较少。纳入的研究全部为单中心、小样本、危险因素不全的研究，且研究国家相同，导致数据及研究结果可能存在一定偏差。未来希望能够开展多中心、大样本、多国别的研究，同时尽可能多的纳入危险因素，进一步验证本研究的结果，确保其准确性。
参考文献略
