MedComm | 精准医疗时代原发灶不明肿瘤（CUP）诊疗进展：从诊断突破到治疗革新

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原发灶不明肿瘤（Cancer of Unknown Primary，CUP）是一类经组织病理学确认为转移，但经系统性检查仍然无法明确原发灶的恶性肿瘤的统称，约占全球所有恶性肿瘤的2-5%，其总生存期仅3-16个月。CUP原发灶的诊断是长期困扰临床医生的关键问题，也是CUP治疗最大的阻碍。

在过去的50年里，CUP的治疗主要采用以铂类和紫杉类为主的经验性化疗方案，患者的生存及预后并没有得到显著改善。目前，基于细胞学、组织学、基因表达谱、基因组及表观基因组分析等技术已经能够为90%的病例准确预测原发灶，指导CUP精准治疗。2017年，复旦大学附属肿瘤医院多原发与不明原发肿瘤诊治中心开展的全球首个III期临床研究证实了90基因肿瘤组织起源检测指导的器官特异性治疗可显著改善患者的无进展生存期，奠定了器官特异性治疗在CUP治疗中的地位，掀开了CUP精准治疗的新篇章。

近日，复旦大学上海肿瘤中心肿瘤内科罗志国教授团队在MedComm发表综述文章“Advancements in Diagnostics and Therapeutics for Cancer of Unknown Primary in the Era of Precision Medicine”，且该文章被评选为MedComm封面文章。文章综述了CUP的流行病学、发病机制及临床特征，进一步详述了CUP诊断及治疗的研究进展，进而展望了CUP的诊断技术优化及二线治疗方案的探索是未来CUP研究领域的两个核心问题。

图一 原发灶不明肿瘤（CUP）的诊断和治疗方法

一、流行病学特征：异质性与诊断挑战

CUP的发病率在不同地区差异显著，欧美国家年龄标准化发病率为4-18/10万，亚洲人群数据较少（如中国复旦大学附属肿瘤医院数据为0.82%），这可能与诊断技术进步使原发灶检出率提高有关。其发病高峰在60岁左右，男性略多于女性，潜在风险因素包括长期吸烟、酗酒、糖尿病及癌症家族史等，但尚未发现特异性致病因素。

CUP的核心挑战在于原发灶隐匿，可能机制包括“无原发理论”（癌细胞直接在转移灶起源）和“平行进展理论”（原发灶与转移灶同步发展但未被检测到）。这类肿瘤具有高度异质性，组织学上以腺癌（50%）和未分化癌（30%）为主，不同亚型对治疗反应差异显著，例如鳞状细胞癌预后优于腺癌。

二、诊断技术革新：从病理到分子时代

1. 传统病理与免疫组化（IHC）：免疫组化曾是CUP诊断的金标准，通过细胞角蛋白（CK7/CK20）、器官特异性标志物（如TTF1、PSA）等逐步筛选原发灶，总体诊断准确率约77%。但对于低分化肿瘤，IHC准确性受限，需结合分子技术进一步分析。

2. 分子肿瘤分析（MTP）：包括基因表达谱（GEP）、基因组与表观基因组分析、人工智能（AI）辅助诊断等，已成为精准诊断的核心。

3. 影像技术：作为定位原发灶的关键辅助，PET/CT（如¹⁸F-FDG、⁶⁸Ga-FAPI）在淋巴结转移灶中灵敏度达73-88%，尤其对头颈部CUP原发灶检出率优于传统影像，且能发现未被识别的转移灶。例如，⁶⁸Ga-FAPI PET/CT在¹⁸F-FDG阴性患者中可提高头颈部原发灶检测率。

三、治疗策略：从经验化疗到精准靶向

1. 一线治疗：包括经验化疗（如铂类或紫杉类为基础的传统化疗方案）和分子指导的特定部位治疗（如基于GEP或NGS的特定部位治疗）。

2. 免疫与靶向治疗：包括免疫检查点抑制剂（ICIs）和靶向治疗。约28%的CUP患者存在PD-L1高表达、MSI-H或高TMB，使用ICIs的ORR达29%，例如nivolumab单药治疗ORR为22.2%。HER2过表达（10%）患者可尝试ADC药物，FGFR2融合患者对MEK抑制剂敏感，分子靶点检测为个体化治疗提供依据。

3. 二线治疗：目前二线治疗以化疗和免疫为主，如gemcitabine单药ORR 7.7%，nivolumab联合ipilimumab ORR 15.9%，但疗效仍需提升。未来研究聚焦于化疗、靶向与免疫联合方案。

四、未来方向：优化诊断与治疗策略

1. 诊断技术升级：开发更小基因面板（如47-89个microRNA）和AI多模态模型，提高罕见原发灶（如鳞状细胞癌）的诊断准确性。

2. 治疗策略创新：探索二线治疗的联合方案，如免疫+抗血管生成治疗，并建立基于分子特征的分层管理体系。

3. 基础研究突破：深入解析CUP的原发灶隐匿机制，探索循环肿瘤DNA等液态活检技术在动态监测中的应用。

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