颈动脉钙化特征在评估斑块稳定性及临床事件中的作用
根据最新统计数据，脑卒中仍是全球范围内第二大死因，也是死亡和伤残的第三大原因［1］，疾病负担较重［2］。颈动脉粥样硬化是一种退行性疾病，当斑块破裂时，将引发缺血性疾病［3］，导致不可逆的神经功能缺损。在脑卒中的风险评分中，越来越多的学者将研究的重点从狭窄程度转移到斑块特征上［4］，其主要包括薄纤维帽、富含脂质的坏死核心、斑块内出血和斑块内新生血管［5］，这些特征的存在与同侧缺血性脑卒中风险增加有关［6］。钙化普遍存在于斑块中［7］，但动脉钙化的机制尚不完全明确，常在动脉粥样硬化性病变进程中出现，凋亡细胞、细胞外基质和坏死核心物质可作为微观钙颗粒的来源，随后可进展融合形成更大的钙化沉积斑块［8］。随着年龄的增加，钙化发生率、体积［9］和数量均明显增加［10］，但对于斑块内钙化的研究一直存在争议，一般认为钙化斑块是斑块稳定性的结构标志物，是同侧缺血性脑卒中的保护因素，与脑血管疾病的发生呈负相关，但近来研究发现不同的钙化特征对于斑块稳定性的影响存在差异［11］。随着CT在临床的广泛应用，获得钙化斑块的成像越来越容易，若能通过钙化斑块的特征来评估斑块稳定性及预测临床事件的发生，那将在一定程度上减少患者进行有创检查。本文通过对既往文献的回顾，从钙化研究的不同分类方法入手，探究其与斑块稳定性的相关性，以及对预测临床事件的价值，同时提出了存在的问题及对未来研究方向的思考，旨在为该领域的研究提供参考。
1 钙化特征
1.1 钙化的大小
在组织学切片研究中，钙化斑块可分为小（<0.1 mm2）、中（0.1~1.0 mm2）和大（>1.0 mm2）［12］，也可将<50 μm称为微钙化，≥50 μm则为大钙化，且发现微钙化和炎症细胞侵袭在晚期颈动脉斑块的形成和不稳定中起着至关重要的作用［13］。在分子影像学的研究中，钙化可分为微钙化和宏观钙化，≤0.5 mm的钙沉积定义为微钙化，>0.5 mm定义为宏观钙化，微钙化可导致动脉粥样硬化斑块破裂，宏观钙化与稳定斑块具有相关性［14-15］。在正电子发射计算机断层显像（PET-CT）中，可以通过［18F］-氟化钠取代羟基磷灰石的羟基，将微钙化显像，同样发现微钙化会导致斑块的不稳定［16］。
从周长入手，SUN等［17］在高分辨率磁共振血管壁成像中采用5点分级评分对钙化周长进行分级：0级，无；1级，钙化周长<90°；2级，钙化周长90°~<180°；3级，钙化周长180°~270°；4级，钙化周长>270°，并计算最大单层钙化周长评分，发现其与颈动脉支架扩张率相关。ELSAYED等［18］则发现经颈动脉血运重建术在颈动脉钙化周长超过50%的患者中显示出良好的结果，为临床医生在选择颈动脉支架时提供了新的视角。
从体积入手时，可用的计算方法是将轴向切片上颈总动脉和颅外、内动脉中的钙面积相加，并乘以切片增量，此时体积的量化与脑卒中的发生有显著相关性［19］。GRAFMULLER等［20］使用半自动化工作流程，分析颈动脉血运重建术前CT头颈部血管造影，量化颈总动脉和颈内动脉斑块中的钙化斑块体积，发现和残余狭窄百分比之间存在显著差异。深度学习模型［21］的辅助运用使颈动脉钙化体积的测量变得更加简单易行。钙化大小这一特征在不同的成像方法中存在较大差异，可能与不同成像的分辨率相关。且钙化大小多借助周长或体积进行量化，尚缺乏一个标准的综合的评分方法。
1.2 钙化的形状
在一项关于非狭窄颅外颈动脉斑块的研究中将斑点状钙化定义为≥1个连续的管腔钙化区域且长度为≤3 mm，发现低密度斑块内存在的斑点状钙化数量与同侧梗死显著相关［22］。同样，若定义斑片状钙化为直径>3 mm，颗粒状钙化为直径≤3 mm，可发现斑块内出血、脂质坏死核心多合并较小的颗粒钙化［23］。在一项病例对照研究中发现，环形钙化与颈动脉支架置入术后新出现的同侧缺血性脑病相关［24］。在全景X线片上将钙化的形状分为结节状、血管轮廓型和散在形状，结节状颈动脉钙化定义为单个结节或几个聚集在一起的结节，血管轮廓型的颈动脉钙化为沿颈动脉轨迹的沉积，散在形状则表现为在多个地点或类似地点观察到的上述两种形状，其中，血管轮廓型在卒中组和非卒中组之间存在显著差异［25］。
有研究者提出钙化评分模型，即根据钙化的不同形态进行评分，圆度基于垂直平面中观察到的最圆的部分，0分：不存在，1分：点，2分：<90°，3分：90°~270°，4分：<270°~360°；钙化厚度<1.5 mm为3分，钙化厚度≥1.5 mm为1分，不存在则为0分；钙化形态表现为不规则或斑块状为1分，连续为4分，难以区分的形态则为0分。根据总分（范围0~11分），钙化被定义为主要内膜（得分<7分）、主要内侧（得分≥7分）及难以区分或不存在。此钙化评分模型研究发现，显性内膜钙化的危险因素是吸烟和高血压，显性内侧钙化的危险因素是糖尿病和既往血管疾病，即不同位置的钙化危险因素不同［26］。从形状的角度定义钙化时，大多数通过医生的经验进行分类，缺少具体明晰的量化指标，这种依靠肉眼进行的形状分类，在观察者内与观察者间均缺乏良好的一致性，可能带来一些误差。随着分类方式的不断细化，钙化形状分类方法的可重复性也在不断提高。
1.3 钙化的数量
从钙化数量的角度来说，钙化可分为单发钙化和多发钙化，多发钙化与斑块内出血独立相关［27］。一项关于钙化特征与斑块易损性特征（富含脂质的坏死核心、斑块内出血）相关性的研究也发现，斑块易损性特征常见于多发性钙化［23］。在一项关于颅外颈动脉斑块钙化与脑血管缺血事件的Meta分析中，钙簇数被定义为测量≥20个相邻体素的钙化斑块簇，钙簇位置则是根据最大钙簇的中心与内血管轮廓（表示为0）与外血管轮廓（表示为100%）的接近程度来定义的，发现钙簇位置靠近管腔和钙簇数量与较低的脑卒中风险相关［28］。但在实际研究中，从数量角度计数钙化斑块数量时，距离较近的钙化斑块肉眼难以分辨到底是一个整体的大钙化斑块还是多个小钙化斑块。且一般来说数量较多时，含量也随之增多，所以用数量或含量进行分类时，常存在相互影响。
1.4 钙化的含量
在冠状动脉粥样硬化的研究中，一般使用Agatston评分方法量化冠状动脉钙化含量，同时Agatston评分方法也用于颈动脉斑块钙化的量化［29］，RAHMANI等［30］发现颅内颈内动脉钙化与未来认知障碍或脑小血管疾病的影像学生物标志物的进展无直接关系。钙化超过总斑块的45%常表现为无症状斑块，特异度与灵敏度皆较高［31］，可以说，广泛的钙化常与稳定斑块有关［32］。类似的发现还有斑块中钙化的总面积增加与斑块稳定的表型有关［33］。当以400 HU阈值对钙化进行半自动化分析时，将斑块分为高钙化及低钙化斑块［34］，同样发现高钙化与稳定斑块相关。不断进步的研究手段使得钙化含量的定量分析准确性越来越高。
1.5 钙化的位置
从钙化位置的角度出发，可分为浅表钙化及深部钙化。浅表钙化定义为位于内膜与管腔界面或靠近管腔的钙化结节，深部钙化被定义为位于中、外膜交界处或靠近外膜的钙化结节，浅表钙化与斑块内出血相关［35］。有些研究认为与内膜接壤的钙化为浅表钙化，若未与内膜接壤，则认为是深层钙化［22］。浅表钙化与斑块内出血的存在独立相关［27］。在XU等［36］的研究中，则进一步将浅表钙化分为边缘型及中央型，边缘型定义为位于浅表钙化的两个侧部，中央型定义为钙化位于斑块的中央部分，以探究其与动脉粥样硬化性颈动脉斑块纤维帽破裂和斑块内出血的关系，发现与中心型相比，边缘型钙化伴有斑块内出血的风险更高。有研究在介于浅表钙化和深层钙化之间还定义内部钙化，并进行了4级评分，即0分，无；1分，底部钙化；2分，内部钙化；3分，浅表钙化。并计算总钙化位置评分，发现总钙化位置评分与颈动脉闭孔支架扩张率减低相关［17］。在不同的研究中，对于浅表钙化的定义存在一定的差异。较大的钙化给仅依靠肉眼进行的分类操作带来一定的影响。
1.6 钙化的厚度
根据最大厚度，钙化可分为厚（≥2 mm）或薄（<2 mm）［35］。KASHIWAZAKI等［37］的研究结果表明，有症状和无症状钙化的厚度阈值为2.04 mm，可将厚度≥2 mm的钙化归为厚钙化，厚度<2 mm的钙化归为薄钙化；多因素分析表明，薄钙化组有症状患者的患病率显著高于其他组，且薄钙化斑块与斑块伴斑块内出血相关。尽管一些研究通过多次测量取平均值的方法以减少测量误差，但由于图像质量等多方面的原因，误差仍会对试验带来一定影响。
1.7 钙化的成分
最近的证据表明，钙化成分主要为两种钙盐：羟基磷灰石和草酸钙，羟基磷灰石钙化与不稳定斑块之间存在关联，而草酸钙钙化主要存在于稳定斑块中［38］。随着双能CT扫描技术的引入，识别钙化组织成分的差异不再困难［39］。但目前双能CT扫描技术仅在尿路结石的分析中使用较为广泛，若在未来颈动脉斑块钙化分类标准中纳入不同类型的钙化成分分类，斑块稳定性的评估将更为可靠，钙化在预测脑卒中风险中的作用也将增大。
2 钙化与斑块
在动脉粥样硬化斑块中，一般将脂肪（软）斑块定义为密度值<50 HU的区域，混合（中间）斑块密度值为50~119 HU，钙化斑块则为密度值>120 HU的区域。KOTSUGI等［40］利用近红外光谱测量技术计算出最大脂质核心负荷指数，发现其与在CT血管造影（CTA）上手动测量的钙化长度呈负相关。在磁成像中，钙化定义为在所有序列表现为低信号的斑块区域，将斑块成分按如下特定组合：斑块内出血与脂质坏死核心，斑块内出血与钙化，脂质坏死核心与钙化，以及所有3种成分的组合，发现斑块内出血和钙化的组合始终与脑卒中和冠心病相关［7］。
此外也可根据钙化与内部软斑块的关系进行以下分类，将颈动脉外膜钙化<2 mm的细分为2组：边缘征阳性，定义为外膜钙化<2 mm，内部软斑块≥2 mm；边缘征阴性，定义为外膜钙化<2 mm，内部软斑块<2 mm。
此外将大块钙化定义为钙化厚度≥2 mm且未合并厚度<2 mm的外膜钙化。边缘征阳性高度预测颈动脉斑块内出血［41］。还有研究进一步综合钙化位置及与软斑块的关系进行6型钙分级：1型，斑块内完全无钙化；2型，内膜或浅表钙化；3型，深部或大块钙化；4型，外膜钙化，内部软斑块厚度<2 mm；5型，混合型，伴有内膜和大块钙化；6型，边缘征阳性，也观察到6型患者脑血管事件的患病率最高［42］。不断细化的分类，在一定程度上涵盖了可能存在的各种类型的钙化斑块，试验结果较为可靠。
同时，还存在一些具有重要临床意义的高危斑块特征，如正性重构、低密度斑块及餐巾环征。正性重构定义为动脉粥样硬化病变部位管壁代偿性的向外扩大，但同时能维持有效的管腔面积。低密度斑块则为无钙化的CT值<30 HU的斑块。餐巾环征表现为中间低密度，周围存在不超过钙化密度的环状高密度。这些特征的存在标志着斑块易损，且与缺血性脑卒中风险增加相关。
3 钙化与人工智能技术
半自动水平追踪算法［43］、半自动评分方法［44］、自动分割模型［45］、机器学习［46］的辅助运用，使得钙化斑块的评估呈现出良好的准确性和可靠性，效率也得到了很大的提高。通过从CTA图像中提取影像组学特征，构建影像组学模型，并计算影像组学评分，发现钙化与颈动脉脆弱斑块相关［47］。由于人工智能［48］的广泛普及，使得斑块成分的分割速度较以往手动分割得到了很大的提升，诊断精度也能达到与行业专家相媲美的程度［49］。Agatston钙化评分如今也可借助软件实现，如为避免颅底骨质的影响开发的量化颅内钙化的定制软件［50］，钙化Agatston评分的市售软件Syngo Calcium Scoreing［44］，以及可量化颈动脉分叉近端和远端3 cm内的钙化插件ImageJ［51］。最近，一项基于CT血管造影的机器学习模型能利用6型钙分级识别具有症状的患者，并具有较好的诊断准确性［52］。随着成像技术的进步，图像质量不断升级，人工智能技术的诊断性能不断提高，在钙化斑块研究中的潜能也在不断被发现。
4 小结
目前研究已经发现，颈动脉钙化的模式在预测斑块稳定性及临床事件中发挥着重要的作用，综合考虑钙化的各种属性而非单一特性对判断钙化在斑块稳定性中的作用将更具价值。随着科学技术的不断进步，希望未来的成像技术能够探索钙结构的复杂性，综合考虑钙化的大小、形状、位置、数量及与其他斑块特征的共存情况，提出一个如 颈动脉斑块风险评分［53］的标准化、模式化的分类方法，同时具有较好的观察者间的一致性，以及较好的重现性，若进一步发展利用人工智能，则可以在很大程度上避免主观评估带来的偏差，让钙化作为判断斑块稳定性以及预测临床事件发生、发展的较好指标。
参考文献略
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