滤泡淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)是怎样一个疾病？

滤泡淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)是临床最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤。该肿瘤源自生发中心B细胞，包括中心细胞(小的裂核滤泡中心细胞)和中心母细胞(大的无裂核滤泡中心细胞)。

FL几乎都表现为部分性滤泡生长模式，因而肉眼观察和显微镜下均呈结节状。

因为是惰性非霍奇金淋巴瘤，所以不治疗也能活数年。

一，流行病学

FL 是美国和西欧诊断出的第二大最常见的淋巴瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤 （NHL） 的 35%，占惰性淋巴瘤的 70%；诊断时的中位年龄为 65 岁。FL 患者亲属的发病率略有增加 [1]。

使用美国监测、流行病学和最终结果 （SEER） 计划的数据，根据年龄调整后的发病率 （使用美国 2000 年作为标准人口），2000 年至 2016 年美国的 FL 为 每年每10万人中有 3.5 人，男性 （3.9） 是女性 （3.3） 的 1.2 倍；这FL 的发病率随着年龄的增长而急剧增加[2]。

如果看族裔区分，来自SEER的数据显示，非西班牙裔白人的发病率最高 （4.1），其次是西班牙裔 （2.9），然后是非西班牙裔的黑人 （2.4）， 美洲印第安人/阿拉斯加原住民 （1.7） ，最低的是亚裔或太平洋岛民 （1.7）[2]。

男性、女性的各自随年龄增长的发病率增长，参考2

在英国的调研数据也可以证明族裔差异。根据年龄标化的FL发病率，2001-2007 年的英国，白人的比率最高 （1.6），然后是南亚人 （1.2）、黑人 （0.6） 和中国人 （0.6）[3]。

尽管FL患者的亲属发生该病的风险略有增加，但绝对风险仍较低[4,5]。

二，发病机制

FL的发病机制尚不完全清楚。

约65-85%的FL患者存在 t（14;18）（q32;q21） 易位 突变，其可导致B细胞白血病/淋巴瘤2(B cell leukemia/lymphoma 2, BCL2)基因与免疫球蛋白重链(immunoglobulin heavy chain, IGH)基因调控元件并置，使BCL2过表达，而这种癌基因可以抑制程序性细胞死亡(细胞凋亡)，导致细胞存活更久[6,7]。

然而，发生FL显然需要多个基因事件，因为很多正常个体的反应性淋巴组织和外周血中也有少量B细胞可见t(14;18)易位，而这些患者很少会发展为FL。这些额外的、互补的获得性突变许多都涉及编码染色质修饰酶的基因[8,9]。

此外，大多数FL都会表达表面Ig(通常为IgM)，提示Ig介导的B细胞受体信号转导也对FL细胞的生长/生存具有重要意义[10,11]。

染色质修饰基因突变 （KMT2D、CREBBP、EZH2） 是 FL 的常见特征 [12]。研究表明，恶性微环境中正常 T 细胞功能的改变在疾病的病理生物学中起作用[13]。这包括基因表达的改变，特别是 PMCH、ETV1 和 TNFRSF9 的上调，以及体外 T 细胞活动的改变[14]。

三，临床特征

大多数FL患者都表现为颈部、腋窝、腹股沟和/或股骨区域的无痛性外周淋巴结肿大[15-17]。这种淋巴结肿大常会自发加重或减退，但不会完全消失。虽然肺门淋巴结和纵隔淋巴结经常受累，但较大的纵隔肿块较罕见[18]。

有些患者表现为相对无症状的腹部大肿块，伴或不伴胃肠道和/或尿路梗阻的证据。分期研究通常显示，明显累及脾、肝和/或骨髓的广泛播散性淋巴瘤分别可见于约40%、50%和80%的病例[19]。

尽管在诊断时已存在广泛病变，但大多数患者无症状，淋巴结肿大是唯一明显异常。仅有约20%的患者出现B症状(即，发热、盗汗或非刻意的体重减轻)[18]。

除淋巴器官和骨髓以外的器官很少受累[20, 21]。中枢神经系统受累较罕见，但可能会出现周围神经受压及硬膜外肿瘤压迫脊髓的情况。

局限于小肠(最常为十二指肠第2段)的病变，往往是因其他问题进行内镜检查时偶然发现[22]。这类原发性“十二指肠型FL”的形态学、免疫表型和遗传特征都与结节性FL相似；这类病变需要额外讨论。限于篇幅，本篇不详细讨论。

极少数情况下，儿童或青少年会发生FL。这些儿童型FL，很大一部分在生物学方面似乎有别于典型的成人FL。但限于篇幅，也不详细讨论。

四，诊断

淋巴活检是必须的。医生在诊断时，要根据如下角度去诊断与鉴别诊断：

• 生长模式
• 细胞形态
• 免疫表型
• 遗传学

免疫表型和遗传学是基于分子和基因检测。这些检测是非常必要的。

因为在最终诊断时，除经典FL外，还会根据分子和基因检测会协助诊断一些变异的亚分类。即，FL还可以进一步细分为：

1. 常规FL
2. 原位滤泡瘤
3. 十二指肠型滤泡性淋巴瘤
4. BCL2-R 阴性、CD23 阳性滤泡中心淋巴瘤
5. 小儿型滤泡性淋巴瘤
6. 睾丸滤泡性淋巴瘤
7. 伴有 IRF4 重排的大 B 细胞淋巴瘤

这里的4、6、7是2022 年成熟淋巴肿瘤国际共识分类 （2022 ICC）新认可的分类[23]。

不过，睾丸滤泡性淋巴瘤在第5版WHO分类里归入了FL的亚分类[24]，而2022 ICC则把它单独列出。

再就是，原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤，因为其通常没有BCL2重排和BCL2蛋白质表达，所以被认为跟全身性FL有所区别，不能一概而论。所以FL的亚分类里没有它。

伴有 IRF4 重排的大 B 细胞淋巴瘤的名字里没有“滤泡性淋巴瘤”；但在WHO的2017年引入这个分类时就归入了FL大类。到今天，无论是后续的第5版的WHO分类，还是2022 ICC分类，都把它作为FL的细分类之一。

从上述就可以发现，在诊断分类时，不能单纯依靠常规光学显微镜的检测（观察“生长模式”和“细胞形态”）。

不过，常规光学显微镜的检测（观察“生长模式”和“细胞形态”）仍不可忽视。因为基于中心母细胞(大细胞)的比例，肿瘤的临床侵蚀性会有差异；这对患者的结局有一定的预告价值。

本篇是给非血液科的临床医生、普通人看的。因此对于常规光学显微镜的表现形式就不再赘述。

为理解疾病，对于免疫表型和遗传学检测结果做一定介绍。

FL的免疫表型通过免疫组化 或流式细胞计来确定 。FL是B细胞恶性肿瘤，目前认为其源自生发中心B细胞。其关键特征是存在生发中心B细胞标志物，并且缺乏T细胞标志物 ：

• 细胞通常显示有表面Ig[25]；大约50%-60%的病例表达IgM，40%表达IgG，极少数表达IgA。κ和λ轻链仅存其一。
• 几乎所有病例都表达HLA-DR，且某些B细胞抗原(CD19、CD20、CD79a)、CD21和CD10(60%)为阳性，但不表达CD5、CD43(大多数病例)和CD11c；不一定表达CD23[26,27]。
• 在几乎所有的1/2级肿瘤中，BCL2蛋白的细胞质染色为强阳性，有部分肿瘤细胞会表达转录因子BCL6；但有部分3B级FL的BCL2染色为阴性 [28,29]。

绝大多数情况下，FL伴有18号染色体长臂[即，BCL2癌基因的位点(18q21)]与下列3个Ig基因位点之一的易位[30,31]：

●14号染色体上的Ig重链基因–导致约85%的FL患者出现t(14;18)(q32;q21)

●2号染色体上的κ轻链基因–导致并不常见、但生物学上等效的t(2;18)(p11;q21)

●22号染色体上的λ轻链基因–导致并不常见、但生物学上等效的t(18;22)(q21;q21)

这些易位的结果为BCL-2蛋白高水平“错误表达”，从而导致抗细胞凋亡现象。

但需注意，t(14;18)易位对FL不具特异性，因其也可见于多达30%的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，并且在许多出现滤泡增生的淋巴结中，少量的反应性生发中心B细胞也有这种易位[32-36]。

5%-15%的FL肿瘤具有涉及BCL6基因的3q27异常，该基因编码正常生发中心发育所必需的一种转录因子[37]。

BCL6重排的发生率随组织学分级升高而增加，3b级肿瘤中最常见，而且BCL6重排的FL肿瘤在临床上似乎更具侵袭性[37]。

与染色体3q27异常相关的BCL6基因重排也可见于部分DLBCL患者[38]。

请注意，随着时间的推移，10%-70% 的FL患者发生向弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)的组织学转化，每年的风险为 2%；转化与淋巴结肿大、结外疾病（骨髓外）、B 症状、高钙血症、血清 LDH 升高、FLIPI 评分高和对初始治疗无反应的快速进展有关[39,40]。

（未完待续，后续进一步讨论诊断与治疗）

参考资料：

1，Jacobsen E. Follicular lymphoma: 2023 update on diagnosis and management. Am J Hematol. 2022 Dec;97(12):1638-1651. doi: 10.1002/ajh.26737. Epub 2022 Oct 18. PMID: 36255040

2，Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program (www.seer.cancer.gov) SEER*Stat Database: Incidence - SEER 18 Regs Research Data + Hurricane Katrina Impacted, Louisiana Cases, Nov 2018 Sub (2000-2016) <Katrina/Rita Population Adjustment> - Linked To County Attributes - Total U.S., 1969-2017 Counties, National Cancer Institute, DCCPS, Surveillance Research Program, released April 2019, based on the November 2018 submission.

3，Shirley MH, Sayeed S, Barnes I, et al. : Incidence of haematological malignancies by ethnic group in England, 2001-7. Br J Haematol 163:465–77, 2013

4，Goldin LR, Björkholm M, Kristinsson SY, et al. Highly increased familial risks for specific lymphoma subtypes. Br J Haematol 2009; 146:91.

5，Sud A, Chattopadhyay S, Thomsen H, et al. Analysis of 153 115 patients with hematological malignancies refines the spectrum of familial risk. Blood 2019; 134:960.

6，Masir N, Campbell LJ, Goff LK, Jones M, Marafioti T, Cordell J, et al. BCL2 protein expression in follicular lymphomas with t (14; 18) chromosomal translocations. Br J Haematol. 2009;144(5):716–25.

7，Roulland S, Kelly RS, Morgado E, Sungalee S, Solal-Celigny P, Colombat P, et al. T (14; 18) translocation: a predictive blood biomarker for follicular lymphoma. J Clin Oncol. 2014;32(13):1347–55.

8，Morin RD, Mendez-Lago M, Mungall AJ, et al. Frequent mutation of histone-modifying genes in non-Hodgkin lymphoma. Nature 2011; 476:298.

9，Pastore A, Jurinovic V, Kridel R, et al. Integration of gene mutations in risk prognostication for patients receiving first-line immunochemotherapy for follicular lymphoma: a retrospective analysis of a prospective clinical trial and validation in a population-based registry. Lancet Oncol 2015; 16:1111.

10，Meeker T, Lowder J, Cleary ML, et al. Emergence of idiotype variants during treatment of B-cell lymphoma with anti-idiotype antibodies. N Engl J Med 1985; 312:1658.

11，Raffeld M, Neckers L, Longo DL, Cossman J. Spontaneous alteration of idiotype in a monoclonal B-cell lymphoma. Escape from detection by anti-idiotype. N Engl J Med 1985; 312:1653.

12，Green MR. Chromatin modifying gene mutations in follicular lymphoma. Blood. 2018; 131: 595-604.

13，Ansell SM. Malignant B cells at the helm in follicular lymphoma. J Clin Oncol. 2013; 31: 2641-2642.

14，Kiaii S, Clear AJ, Ramsay AG, et al. Follicular lymphoma cells induce changes in T-cell gene expression and function: potential impact on survival and risk of transformation. J Clin Oncol. 2013; 31: 2654-2661.

15，A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin's lymphoma. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. Blood 1997; 89:3909.,

16，World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds), IARC Press, Lyon 2008.

17，Solal-Céligny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004; 104:1258.

18，Martin AR, Weisenburger DD, Chan WC, et al. Prognostic value of cellular proliferation and histologic grade in follicular lymphoma. Blood 1995; 85:3671.

19，Anderson T, Chabner BA, Young RC, et al. Malignant lymphoma. 1. The histology and staging of 473 patients at the National Cancer Institute. Cancer 1982; 50:2699.

20，Fernández de Larrea C, Martínez-Pozo A, Mercadal S, et al. Initial features and outcome of cutaneous and non-cutaneous primary extranodal follicular lymphoma. Br J Haematol 2011; 153:334.

21，Rasmussen PK, Coupland SE, Finger PT, et al. Ocular adnexal follicular lymphoma: a multicenter international study. JAMA Ophthalmol 2014; 132:851.

22，Weindorf SC, Smith LB, Owens SR. Update on Gastrointestinal Lymphomas. Arch Pathol Lab Med 2018; 142:1347.

23，Campo E, Jaffe ES, Cook JR, et al. The International Consensus Classification of Mature Lymphoid Neoplasms: a report from the Clinical Advisory Committee. Blood. 2022 doi: 10.1182/blood.2022015851.

24，Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. The 5th edition of the World Health Organization classification of haematolymphoid tumours: lymphoid neoplasms. Leukemia. 2022;36:1720–1748. doi: 10.1038/s41375-022-01620-2.

25，Anderson KC, Bates MP, Slaughenhoupt BL, et al. Expression of human B cell-associated antigens on leukemias and lymphomas: a model of human B cell differentiation. Blood 1984; 63:1424.

26，Karube K, Guo Y, Suzumiya J, et al. CD10-MUM1+ follicular lymphoma lacks BCL2 gene translocation and shows characteristic biologic and clinical features. Blood 2007; 109:3076.

27，Barry TS, Jaffe ES, Kingma DW, et al. CD5+ follicular lymphoma: a clinicopathologic study of three cases. Am J Clin Pathol 2002; 118:589.

28，Flenghi L, Bigerna B, Fizzotti M, et al. Monoclonal antibodies PG-B6a and PG-B6p recognize, respectively, a highly conserved and a formol-resistant epitope on the human BCL-6 protein amino-terminal region. Am J Pathol 1996; 148:1543.

29，Pittaluga S, Ayoubi TA, Wlodarska I, et al. BCL-6 expression in reactive lymphoid tissue and in B-cell non-Hodgkin's lymphomas. J Pathol 1996; 179:145.

30，Bloomfield CD, Arthur DC, Frizzera G, et al. Nonrandom chromosome abnormalities in lymphoma. Cancer Res 1983; 43:2975.

31，Rowley JD. Chromosome studies in the non-Hodgkin's lymphomas: the role of the 14;18 translocation. J Clin Oncol 1988; 6:919.

32，Gribben JG, Freedman As, Woo SD, et al. All advanced stage non-Hodgkin's lymphomas with a polymerase chain reaction amplifiable breakpoint of bcl-2 have residual cells containing the bcl-2 rearrangement at evaluation and after treatment. Blood 1991; 78:3275.

33，Ngan BY, Chen-Levy Z, Weiss LM, et al. Expression in non-Hodgkin's lymphoma of the bcl-2 protein associated with the t(14;18) chromosomal translocation. N Engl J Med 1988; 318:1638.

34，Tang SC, Visser L, Hepperle B, et al. Clinical significance of bcl-2-MBR gene rearrangement and protein expression in diffuse large-cell non-Hodgkin's lymphoma: an analysis of 83 cases. J Clin Oncol 1994; 12:149.

35，Yunis JJ. bcl-2 oncogene rearrangement in follicular and diffuse large-cell and mixed-cell lymphoma. Cancer Cells 1989; 7:37.

36，Yunis JJ, Mayer MG, Arnesen MA, et al. bcl-2 and other genomic alterations in the prognosis of large-cell lymphoma. N Engl J Med 1989; 320:1047.

37，Díaz-Alderete A, Doval A, Camacho F, et al. Frequency of BCL2 and BCL6 translocations in follicular lymphoma: relation with histological and clinical features. Leuk Lymphoma 2008; 49:95.

38，Skinnider BF, Horsman DE, Dupuis B, Gascoyne RD. Bcl-6 and Bcl-2 protein expression in diffuse large B-cell lymphoma and follicular lymphoma: correlation with 3q27 and 18q21 chromosomal abnormalities. Hum Pathol 1999; 30:803.

39，Freedman AS. Biology and management of histologic transformation of indolent lymphoma. Hematol Am Soc Hematol Educ Prog. 2005; 2005: 314-320.

40，Montoto S, Davies AJ, Matthews J, et al. Risk and clinical implications of transformation of follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007; 25: 2426-2433.