每日毅讯｜LANCET：CETP联合依折麦布单片复方制剂降低50%左右胆固醇

近年来，血脂领域的创新药物层出不穷。在经典的他汀治疗的基础上，不论是以PCSK9为干预靶点的药物，还是以ANGPTL3、CETP为靶点的药物，都在不断丰富我们的降脂武器库。近年来，胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂也逐渐走向前台。CETP是一种由肝脏分泌的血浆糖蛋白，介导胆固醇酯和甘油三酯在高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）之间转移。因此，CETP抑制剂具有减少LDL和增加HDL的双重功效。虽然其升高HDL的实际临床价值存在很多争议。但它全面降低LDL、非HDL胆固醇、ApoB和Lp (a)的效果，无疑是可以让患者获益的。但CETP的降脂幅度在30%左右，没有达到指南要求的50%标准。近期，Lancet杂志发表了一项最新III期临床试验，探讨了一种新型CETP obicetrapib联合依折麦布的单片复方制剂（SPC）的降脂疗效与安全性。

这是一项在美国48个中心进行的随机、双盲试验，纳入了至少18岁的参与者，这些参与者患有既存的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或杂合子家族性高胆固醇血症，且尽管接受了最大耐受剂量的降脂治疗（不包括依折麦布），其低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度仍≥1.8 mmol/L（70 mg/dL），或存在他汀类药物不耐受。参与者以1:1:1:1的比例随机分配至以下四组：每日服用84天的obicetrapib 10 mg联合依折麦布10 mg的固定剂量复方制剂（FDC）、obicetrapib 10 mg单药治疗、依折麦布10 mg单药治疗或安慰剂。意向性治疗人群的共同主要终点是FDC组与安慰剂、依折麦布单药治疗和obicetrapib单药治疗相比的LDL-C百分比变化，以及obicetrapib单药治疗组的安慰剂校正变化。

研究结果显示：在2024年3月4日至7月3日期间，共有407名参与者被随机分配。中位年龄为68.0岁（四分位距62.0–73.0），其中177人（43%）为女性。安慰剂组（n=102）、依折麦布单药治疗组（n=101）、obicetrapib单药治疗组（n=102）和FDC组（n=102）的基线平均LDL-C水平分别为2.4 mmol/L、2.5 mmol/L、2.6 mmol/L和2.5 mmol/L。在第84天，与安慰剂相比，FDC组的LDL-C降低百分比差异为–48.6%（95%置信区间–58.3至–38.9）；与依折麦布相比为–27.9%（–37.5至–18.4）；与obicetrapib相比为–16.8%（–26.4至–7.1）。与安慰剂相比，obicetrapib单药治疗使LDL-C降低了31.9%（22.1至41.6）。FDC组（102人中有52人，51%）、obicetrapib组（102人中有55人，54%）和依折麦布组（101人中有54人，53%）的不良事件发生率相似，而安慰剂组最低（102人中有38人，37%）。FDC组（102人中有3人，3%）、obicetrapib组（102人中有6人，6%）、依折麦布组（101人中有7人，7%）和安慰剂组（102人中有4人，4%）的严重不良事件发生率总体相似。FDC组有1人（1%）、obicetrapib组有1人（1%）、依折麦布组有1人（1%）死亡，而安慰剂组无人死亡。

「毅讯点评」

本研究通过III期药物临床试验发现，在他汀最高剂量仍然无法血脂达标或他汀不耐受的患者中，这种将CETP和依折麦布结合的单片复方制剂口服3个月后，患者低密度脂蛋白水平较安慰剂降低了48.6%，且安全没有显著的不良反应。本研究为降脂治疗又打开了一种新思路，CETP+依折麦布的组合（30%+20%=50%），完全独立于他汀治疗的维度提供显著的降脂幅度。除此之外，该药物对ApoB和Lp (a)的显著降低和对HDL的升高，也让我们在额外获益方面有所遐想。这些代谢领域的新型药物可以帮助我们更好的有效控制血脂，去除心血管风险因素，降低心血管疾病的全球负担。另一方面，也逼迫我们心血管医生、内分泌科医生需要终生学习，有时候3个月不看文献很多治疗新进展就完全不知所云了。

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