瑞芬太尼是一种选择性、超短效阿片受体激动剂，因其独特的脂性结构使其通过血液和组织中的非特异性酯酶快速水解，终末清除半衰期小于10min。

由于瑞芬太尼生物转化非常快速、完全，因此，其输注时间长短基本对苏醒时间无影响。不论输注时间长短和剂量多少，其时量相关半衰期大约3min，且不易蓄积。

所以肝肾功能不好的患者无需调整用量，假性胆碱酯酶缺乏的患者对瑞芬太尼也无反常的反应，瑞芬太尼成为了临床中普遍使用的镇痛药。

然而在大量临床应用中发现，瑞芬太尼可增加术后阿片类药物的用量，诱发术后痛觉过敏，导致患者术后并发症发生率高。

因此，预防瑞芬太尼诱发痛觉过敏（RIH）对于患者术后早期恢复具有重要的意义。

阿片类耐受和痛觉过敏

RIH与急性阿片类耐受或阿片类诱导的痛觉过敏有关，这两种现象与不同的药理作用和不同的机制有关。

急性阿片类耐受是指在临床中接受阿片类药物缓解疼痛的患者，需要更大剂量的阿片类药物来保持足够的镇痛。耐受性不但涉及到阿片类药物的镇痛性质，也包含其副作用（如呼吸抑制、瘙痒、镇静和恶心）。

阿片类诱导的痛觉过敏是指在经过慢性阿片类药物治疗后，疼痛阈值因降低引起痛觉敏感。因瑞芬太尼辅助方案的异质性、持续输注、维持麻醉瑞芬太尼的累积剂量和镇痛措施，以及没有统一评估痛觉过敏的标准等因素，难以得出关于急性耐受或痛觉过敏发生率的结论。

现已有研究表明术中持续输注瑞芬太尼超过0.25μg/kg/min则引起急性阿片类耐受；术中持续输注瑞芬太尼超过0.2μg/kg/min则引起阿片类诱发的痛觉过敏，但瑞芬太尼引起的急性阿片类耐受和阿片类诱导的痛觉过敏的临床现象需要进一步研究。

RIH是如何发生的？

到目前为止，RIH是多因素、不确定的，其可能机制有：

• 通过与阿片肽能和脑啡肽能配对的NMDA受体结合激活谷氨酸能系统而导致脊髓中枢敏化；
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• 由位于延髓头侧腹内侧核的阿片类药物敏感的on-cells介导的脊髓下行易化作用；
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• 瑞芬太尼激动μ受体的同时也激活κ、δ受体；
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• 趋化因子配体3和趋化因子受体5可能介导RIH ；
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• 神经元限制性沉默因子是中脑导水管周围灰质中的负调节因子，通过抑制超短效的阿片类受体导致RIH。

预防措施

当出现RIH后，增加瑞芬太尼的剂量将加剧其疼痛。大量的临床试验应用于预防RIH的主要药物包括α2受体激动剂、阿片类药物、NMDA受体拮抗剂、非甾体抗炎药和钙通道拮抗剂等，以及术中减少瑞芬太尼的剂量，或联合或改用其他阿片类药物，能缓解或消除RIH。

➤ 右美托咪定

高剂量瑞芬太尼诱发痛觉过敏，其降低了机械痛阈，增强了疼痛强度，缩短了首次术后镇痛药的需要时间，消耗更多吗啡。

右美托咪定作为一种强效的α2肾上腺素能受体激动剂，存在于突触前膜和突触后膜，通过激动突触前膜α2肾上腺素能受体，与G1/G0信号系统耦联，抑制腺苷酸环化酶活性和环磷腺苷合成，抑制钙通道，激活超极化钾通道，抑制Ca²⁺内流至神经末梢，抑制去甲肾上腺素的释放，并阻止了疼痛信号的转导；其通过激动突触后膜受体，抑制交感神经活性从而引起BP和HR下降；其通过激动脊髓内的α2受体，产生镇静、镇痛、催眠和抗焦虑等作用，因而是一种新型、有效地预防或减轻阿片类诱导痛觉过敏的药物。

而且，临床上右美托咪定常联合其他阿片类药物预防RIH，效果优于其单独使用。

➤ NMDA受体拮抗剂

RIH的发生机制之一是NMDA受体的激活引起的中枢敏化。NMDA受体的激活是引起中枢敏化的中心环节，启动胞内级联反应，增加了突触前、后神经元的兴奋性。瑞芬太尼激活突触后膜的NMDA受体，导致Ca2+进入突触后神经元，激活了胞内的蛋白激酶C和钙调蛋白激酶Ⅱ。两者激活后从胞质转位至胞膜磷酸化的NMDA受体。

氯胺酮是NMDA受体的拮抗剂，通过阻滞脊髓的多突触反射和抑制大脑特定区域的兴奋性神经递质传递发挥镇痛镇静作用。大部分研究表明术中低剂量氯胺酮持续输注可降低术后早期疼痛及使用阿片类药物的量，同时也证明氯胺酮能降低触觉敏化。

N₂O也是NMDA受体的拮抗剂。有研究发现术中持续输注瑞芬太尼后，激活NMDA受体的活性氧，导致NMDA受体的磷酸化；苯基-N-叔丁基硝酮作为一种非选择性的活性氧清除剂，通过减少NMDA受体的活性氧防止NMDA受体的磷酸化，能有效抑制RIH。

➤ 纳洛酮

阿片类受体为G蛋白耦联受体，持续大剂量静脉注射瑞芬太尼可能通过促进激动型G蛋白向抑制型G蛋白转化，增加Ca²⁺内流，促进递质释放，引起痛觉过敏。

纳洛酮是一种纯μ受体拮抗剂，能阻断阿片类药物与抑制性G耦联的受体结合，从而抑制激动型作用。因此超低剂量的纳洛酮可以在不影响阿片类受体与抑制型C蛋白耦联的阿片受体结合的同时，抑制激动型G蛋白耦联的阿片类受体结合所产生的阿片类药物依赖、耐受以及过敏，从而能减轻RIH。

大量的临床实验证实，超低剂量的阿片类受体拮抗剂纳洛酮联合阿片类药物可增强阿片类镇痛以及减少或阻滞阿片类药物耐受性。

➤ 氟比洛芬酯

氟比洛芬酯是非甾体类靶向镇痛药，通过在脊髓和外周抑制环氧化酶减少前列腺素的合成，降低手术创伤引起的痛觉过敏状态。氟比洛芬酯常可复合其他镇痛药预防痛觉过敏。

➤ 其他

除了上述几种常见的预防RIH的措施外，目前研究发现了其他可行性的预防措施。

越来越多的临床试验证明，去抑制是一系列疼痛状态的主要原因，特别是痛觉过敏。主要抑制性神经递质是γ-氨基丁酸，而γ-氨基丁酸是由脊髓脑源性神经营养因子/受体酪氨酸激酶B-K⁺-Cl^-共转运蛋白-2的信号激活引起。α-7烟碱乙酰胆碱受体存在于啮齿类动物中，具有抗炎和抗伤害的作用，激活α-7烟碱乙酰胆碱受体能缩短RIH的持续时间。PNU-120596是α-7烟碱乙酰胆碱受体选择性Ⅱ型阳性变构调节剂，在手术前15min鞘内注射PNU-120596（8 μg/kg）与RIH的早期症状有关。

基质金属蛋白酶-9（MMP-9）是神经炎症的关键组成部分，促进促炎细胞因子的成熟。MMP-9主要表达于μ阿片受体（MOR）的背根神经节（DRG）神经元。腹膜内注射广泛使用的安全药物N-乙酰半胱氨酸（NAC）通过抑制DRG中MMP-9的活化有效缓解RIH。NAC可以显著抑制由瑞芬太尼引起的脊髓背角中的胶质细胞激活和神经元兴奋性。这些结果表明，NAC可以有效缓解RIH 。

腺苷作为一种嘌呤化合物，大量的研究已证明其在各种临床情况下具有广泛的、独特的镇痛效果，有研究证明术中输注腺苷（80μg/kg/min）可减少吸入麻醉20%~50%及术后镇痛的量，保持术中SBP水平更加稳定，减少疼痛刺激，防止RIH。

吗啡通过激活阿片受体产生强烈的镇痛作用，有实验表明，在脊柱手术中鞘内注射吗啡进行治疗的患者，术中输注瑞芬太尼并不增加术后镇痛的需求，因此脊髓鞘内注射吗啡能预防RIH的发生。

在行甲状腺切除术中，刺激穴位点能缓解RIH，并降低术后恶心呕吐和颤抖的发生率。

RIH时，初级体感皮质神经元中钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ磷酸化，利多卡因作为酰胺类局部麻醉药能抑制钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ磷酸化，因此利多卡因能抑制RIH。

此外，有学者证实术中逐渐减少瑞芬太尼的用量能预防RIH。同时也有文献表明瑞芬太尼确实能引起一定程度的痛觉过敏，但不认为它达到了需要预防的临床意义水平，因此建议使用最小有效剂量的瑞芬太尼作为一级预防策略。

小结

综上所述，瑞芬太尼作为临床上广泛使用的超短效阿片类镇痛药，其引起的急性阿片类耐受或阿片类诱导引起的痛觉过敏的临床现象和机制尚不十分明确，且预防和治疗RIH方法仍需进一步研究。