慢性阻塞性肺疾病患者共病模式系统聚类分析及其对住院费用的影响
李梦杰huxi 达人已点赞慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种异质性肺部疾病，以气道和肺泡的结构或功能异常引起的持续性慢性呼吸道阻塞，气流受限为主要特征［1］。作为一种常见的慢性疾病，COPD已成为全球范围内的重大健康问题，目前位列全球第3大死亡因素［2］，给公共卫生体系带来了严峻的挑战［3］。COPD主要累及肺部，但其慢性全身性炎症特征可对多系统和多器官产生广泛影响，并常伴随多种其他慢性疾病的发生［4］。这种多种疾病共存的现象称为“共病”，即特定疾病与其他疾病同时存在时所导致的额外健康负担［5］。研究表明，84.5%的COPD患者至少患有1种共病［6］。共病不仅显著增加了疾病治疗的复杂性，还导致更多的医疗资源的消耗，包括更高的住院率、医疗费用和药物使用量［7］。目前针对共病的研究多集中于单一共病模式，对COPD共病的整体模式缺乏系统性探讨。本研究采用系统聚类分析方法识别COPD患者的共病模式，分析不同特征及共病模式对住院费用的影响，旨在为COPD患者的个性化健康管理和资源配置提供参考依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选取2020—2023年在广州医科大学附属第一医院住院的COPD患者为研究对象。纳入标准：符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2007年修订版）》［8］中的COPD诊断标准；年龄≥40岁。排除标准：住院期间行肺移植手术。本研究为回顾性研究，所有研究对象在入院时签署知情同意书，允许其生物样本或数据用于其他临床研究。研究已获得广州医科大学附属第一医院科研项目审查伦理委员会批准（编号：ES-2024-K085-01）。
1.2 研究方法
1.2.1 一般资料收集：收集患者性别、年龄、出院主要诊断及所有次要诊断、吸烟史、文化程度、BMI、住院总费用、西药费用、抗菌药物费用、住院次数、住院天数等信息。吸烟史定义为是否曾有过吸烟经历；文化程度分为小学及以下、初中高中和专科及以上。对于多次入院的患者，以最后一次入院的资料为准。
1.2.2 分组：根据出院时的次要诊断分为合并共病组和对照组，合并共病组为在次要诊断中包含至少1种其他15种常见慢性疾病的患者，对照组为未诊断出这15种慢性疾病的患者。
1.2.3 共病情况分类：依据《疾病和有关健康问题的国际统计分类第10次修订本》（ICD-10）［9］疾病分类方法，参考既往文献和疾病患病率［10-12］，本研究纳入的共病分析涵盖了15种常见慢性疾病：高血压、糖尿病、癌症、心脏疾病（如冠心病、充血性心力衰竭）、心律失常、脑血管疾病、情感及精神疾病、关节炎或风湿病、血脂异常、肝脏疾病、肾脏疾病、消化系统疾病、其他呼吸系统疾病（如哮喘、支气管扩张症、肺动脉高压）、记忆相关疾病（如痴呆症、脑萎缩、帕金森病）、睡眠障碍。所有15种疾病经过本院确诊，且均符合ICD-10诊断标准。
1.2.4 共病模式聚类分析：采用系统聚类法中的类平均法，并以皮尔逊相关系数作为聚类间的距离度量［11］，通过绘制树状聚类图，探讨老年慢性病的共病模式。
1.3 统计学方法
使用R 4.4.0对存在缺失值的变量进行多重插补（吸烟史、文化程度和BMI，缺失率低于10%），利用SPSS 26.0中进行统计学分析。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较使用Mann-Whitney U检验。使用R 4.4.0进行聚类分析。基于树状图生成的共病模式，使用χ2检验或Kruskal-Wallis H检验比较不同共病模式的基本特征，事后检验采用Bonferroni方法校正。采用多元线性回归分析COPD患者基本特征及共病模式对住院费用的影响。多组间比较的事后检验调整显著性水平α=0.003，其余统计分析均以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料
共纳入5 061名调查对象，其中男性4 549名（89.88%），女性512名（10.12%），平均年龄为（69.2±9.2）岁；合并共病组的年龄、BMI、住院天数、住院次数、住院总费用、西药费用及抗菌药物费用高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组在性别、文化程度和吸烟史方面，差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 共病情况
合并共病组4 343例，共病患病率为85.81%，平均共病数为（1.86±1.36）种。15种共病数量及患病率分为其他呼吸系统疾病2 277例（44.99%）、高血压1 629例（32.19%）、肝脏疾病1 156例（22.84%）、心脏疾病1 027例（20.29%）、心律失常622例（12.29%）、糖尿病586例（11.58%）、肾脏疾病470例（9.29%）、消化系统疾病348例（6.88%）、脑血管疾病342例（6.76%）、血脂异常264例（5.22%）、睡眠障碍228例（4.51%）、恶性肿瘤216例（4.27%）、关节炎或风湿病120例（2.37%）、记忆相关疾病68例（1.34%）、情感及精神疾病57例（1.13%）。
2.3 共病模式分析
采用系统聚类法和类平均法对纳入研究的15种共病进行系统聚类分析，并结合临床及分类目的分为6簇共病模式，按汇聚顺序依次为：心血管代谢疾病模式（高血压、糖尿病、心脏疾病、心律失常、脑血管疾病、记忆相关疾病、情感及精神疾病、睡眠障碍）、肝肾疾病模式（肾脏疾病、肝脏疾病、血脂异常）、消化系统疾病模式、关节疾病模式、癌症模式及呼吸系统疾病模式，见图1。
2.4 不同共病模式基本特征比较
不同共病模式患者性别、年龄、BMI及吸烟史比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；文化程度比较，差异无统计学意义（P=0.054）。进一步事后检验，结果为控制Ⅰ类错误，采用Bonferroni校正方法调整后的显著性水平为α=0.003。癌症模式中男性比例高于心血管代谢疾病模式、消化系统疾病模式和呼吸系统疾病模式，差异有统计学意义（P<0.003）；心血管代谢疾病模式患者年龄高于肝肾疾病模式、消化系统疾病模式和呼吸系统疾病模式，关节疾病模式、癌症模式患者年龄高于肝肾疾病模式和消化系统疾病模式，差异均有统计学意义（P<0.003）；心血管代谢疾病模式和肝肾疾病模式BMI高于癌症模式和呼吸系统疾病模式，差异有统计学意义（P<0.003）；肝肾疾病模式吸烟史所占比例高于心血管代谢疾病模式和呼吸系统疾病模式，差异有统计学意义（P<0.003）。
2.5 共病模式对住院费用的影响
以性别（赋值：男=1，女=2）、年龄（赋值：40~49岁=1，50~59岁=2，60~69岁=3，70~79岁=4，≥80岁=5）、吸烟史（赋值：否=0，是=1）、BMI（赋值：<18.5 kg/m2=1，18.5~23.9 kg/m2=2，24.0~27.9 kg/m2=3，≥28.0 kg/m2=4）、文化程度（赋值：小学及以下=1，初中、高中=2，专科及以上=3）及6簇共病模式（赋值：否=0，是=1）为自变量，以住院总费用、西药费用及抗菌药物费用（赋值均为实测值）为因变量，进行单因素分析，结果显示：年龄、BMI、吸烟史、心血管代谢疾病模式、癌症模式以及呼吸系统疾病模式是住院总费用的影响因素（P<0.05）；性别、年龄、BMI、吸烟史、心血管代谢疾病模式、肝肾疾病模式、消化系统疾病模式、癌症模式、呼吸系统疾病模式是西药费用的影响因素（P<0.05）；性别、年龄、BMI、文化程度、吸烟史、心血管代谢疾病模式、肝肾疾病模式、消化系统疾病模式、癌症模式、呼吸系统疾病模式是抗菌药物费用的影响因素（P<0.05）。
进一步以单因素分析中有统计学意义的变量为自变量（赋值同上），以住院总费用、西药费用及抗菌药物费用（赋值均为实测值）为因变量进行多元线性回归分析，结果显示BMI、心血管代谢疾病模式、癌症模式和呼吸系统疾病模式是住院总费用的影响因素（P<0.05）；性别、BMI、吸烟史以及心血管代谢疾病模式、癌症模式和呼吸系统疾病模式是西药费用的影响因素（P<0.05）；性别、BMI、文化程度以及癌症模式和呼吸系统疾病模式是抗菌药物费用的影响因素（P<0.05）。
3 讨论
随着人口老龄化和疾病谱的变化，老年人中多病共存现象愈发普遍。根据中国健康与养老追踪调查（CHARLS）数据，42.4%的老年人患有多重慢病［13］。COPD常伴随心血管疾病、代谢障碍和心理疾病等多种共病，显著增加了医疗负担和疾病管理的复杂性，对医疗资源的分配和利用构成巨大挑战［14］。鉴于COPD共病的重要性，越来越多的研究开始关注这一领域［15-16］。然而，大多数研究多集中于探讨单一共病的影响，缺乏对多种共病模式的系统性分析。本研究对40岁及以上COPD患者的共病及共病模式进行分析，探讨对住院费用的影响，为健康管理和防控提供参考。
研究结果显示，COPD患者中大多数至少患有1种共病，其共病患病率为85.81%，略高于丹麦一项大型纵向队列研究中COPD患者的共病患病率（81%）［17］。另一项针对北京某医院939例中老年COPD住院患者的分析显示，93.40%至少患有1种共病［18］。研究的共病患病率与其他研究略有差异，可能归因于多病共存研究中的测量方法、数据来源和样本量的差异。纳入的15种共病居前5位的是其他呼吸系统疾病、高血压、肝脏疾病、心脏疾病和心律失常。这与多项研究［4，19］中COPD常见共病的结果基本一致，主要为其他呼吸系统疾病和心血管疾病。SKAJAA等［20］研究COPD的共病中最常见的是情绪障碍、压力相关障碍或焦虑症。本研究中情感和精神疾病的比例相对较低，表明可能对情感和精神方面的关注仍然不足。
研究发现合并共病组的年龄大于对照组，可能是由于随着年龄增长，生活方式相关的风险因素如吸烟、久坐行为和不健康饮食的累积效应逐渐显现，增加了共病的发生风险［21］。一项观察性多队列研究发现肥胖（BMI≥30 kg/m2）与21种不同疾病相关［22］，与正常体质量者相比，肥胖通过代谢异常、慢性炎症、激素失衡以及关节机械负荷增加等机制增加患多种疾病的风险［23］。本研究发现合并共病组的COPD患者在住院天数、住院次数、住院总费用、西药费用和抗菌药物费用方面均高于对照组，可能是共病增加了疾病的复杂性和严重性，需要更频繁和复杂的医疗干预［24］。
不同研究对共病模式的识别可能存在差异，这与研究方法、样本特征及慢性病类型的多样性密切相关。JAMES等［25］在晚期COPD患者中确定了4种主要的共病模式：心脏代谢与贫血型、营养不良与情绪低落型、肥胖与代谢及情绪紊乱型以及共病较少型。HANSEN等［17］通过两步聚类法，识别出三类COPD共病群体：以心脏疾病为主的群体、以过敏性疾病为主的群体以及除心脏病外其他共病的群体。尽管共病模式的研究结果各异，心血管代谢疾病模式仍在各项研究中最为突出。本研究同样表明，COPD患者中以心血管代谢疾病模式最为常见，COPD与心血管疾病之间存在复杂的相互作用机制，例如慢性低氧血症、全身性炎症反应、氧化应激、共同危险因素以及药物作用等。这些因素相互作用，极大地提升了COPD患者罹患心血管疾病的风险［26］。呼吸系统疾病模式的患病率位居第2，涵盖哮喘、支气管扩张和肺动脉高压等疾病。COPD患者与哮喘的共病机制涉及Th1细胞和Th2细胞免疫反应引发的系统性炎症、气道重塑、生物标志物分类、基因与环境的相互作用以及表观遗传调控对疾病复杂性的影响［27］。COPD与特定表型相关，如蛋白酶与抗蛋白酶失衡及中性粒细胞弹性蛋白酶等蛋白酶活性失控，可导致气道壁重塑并引发支气管扩张［28］。慢性低氧血症及肺血管重构使COPD患者更易发展为肺动脉高压［29］。肝肾疾病模式包括肝脏疾病、肾脏疾病、血脂异常，可能与长期吸烟和慢性炎症引起的非酒精性脂肪肝和脂质代谢紊乱有关［30-31］。
研究显示，COPD患者患肺癌的风险显著升高［32］，两者可能共享的病理机制包括慢性炎症、遗传易感性、表观遗传改变、端粒缩短以及蛋白酶与抗蛋白酶失衡等［33］。
本研究通过对住院费用进行多元线性回归分析，发现共病模式对住院总费用、西药费用和抗菌药物费用的显著影响，影响程度因共病模式而异。一项包含59项研究的Meta分析显示多病共存对经济的影响在癌症与精神健康问题、糖尿病与心血管疾病以及呼吸系统疾病与精神健康问题的组合上最为显著，这些组合的成本显著高于其他疾病模式［34］。本研究结果显示，呼吸系统疾病模式对住院费用有显著影响，可能是COPD患者合并其他呼吸系统疾病时，加大了反复感染和急性发作的风险，使得抗菌药物使用及其他药物需求显著增加。癌症模式对西药费用的影响可能与癌症治疗的高成本密切相关。此外，COPD患者合并癌症时，可能由于肺功能进一步下降和感染风险增加，导致抗菌药物费用的升高。心血管代谢共病患者可能由于疾病的复杂性、心血管事件和代谢紊乱的高发性，以及对长期药物治疗的依赖，使得住院总费用和西药费用大幅提升。
本研究存在一定的局限性。（1）本研究病例来源于单中心，样本量相对有限，可能无法充分反映更广泛人群的特征。未来研究应在扩大样本量的基础上，开展多中心研究，以提升研究结果的代表性和普适性。（2）本研究为回顾性研究，受限于数据可用性，未能纳入职业、居住地等潜在影响因素进行分析。（3）本研究仅基于既往文献和数据中出现频率较高的共病进行分析，可能遗漏了一些低频但重要的共病类型，限制了共病模式的全面性。（4）单一的系统聚类分析可能限制了对共病模式的全面识别和解释，未来研究应采用更多样的统计学方法，增强分析的准确性和稳健性。
综上所述，本研究通过系统聚类方法分析了COPD患者的共病模式，识别出6种主要的共病模式。多种共病模式对住院费用有不同影响，其中，呼吸系统疾病模式对住院费用的影响尤为显著。因此，针对高频共病制定个性化健康管理策略是减轻COPD患者疾病负担的关键。
参考文献略
