内分泌代谢系统疾病与继发性骨质疏松症的研究新进展
内分泌系统与继发性骨质疏松症（secondary osteoporosis，SOP）关系密切。骨骼生长发育及新陈代谢离不开内分泌系统调节，生长激素、甲状旁腺素和雌激素等直接或间接地参与了骨代谢［1］。对于内分泌代谢疾病引发的OP，仅采用常规抗骨质疏松治疗方案临床疗效欠佳，需针对病因进行治疗。其中，糖尿病继发OP与诸多因素相关，如高血糖可引起渗透性利尿，促进尿钙排泄及低钙血症，刺激甲状旁腺激素分泌，增强破骨细胞活性；抑制胰岛素样生长因子１（insulin-like growth factor 1，IGF-1）合成，影响骨正常矿化；还可导致晚期糖基化终末产物（advanced glycosylation end products，AGEs）在骨骼中沉积，抑制成骨细胞分化；AGEs还与大量活性氧生成有关，导致骨髓间充质干细胞凋亡增加，干扰骨形成；同时，糖尿病相关并发症（如微血管病变和神经病变）可引起骨组织血供不足和神经营养障碍，加重骨量流失［2］。甲状旁腺功能亢进可导致高钙血症，增加骨吸收，进而导致骨质流失［3］。库欣综合征继发OP与过多的糖皮质激素相关，过量糖皮质激素可直接损害成骨细胞、骨细胞和破骨细胞功能，致骨形成减少，骨吸收增多［4］；还可通过影响性激素水平、尿钙排泄、甲状旁腺素水平等间接引发骨质流失［5］。尽管上述常见内分泌疾病与SOP的关联已得到充分阐述，但目前对部分内分泌疾病（如甲状腺功能异常、性腺功能减退症等）与骨代谢关系的系统性研究仍显不足，其致病机制、骨损害特征及干预策略尚存争议。基于此，本文从流行病学特征（患病率、骨折风险）、骨代谢失衡机制、骨损害特征（骨密度、骨微结构、生化指标）及疗效评估4个维度，系统剖析血脂异常、甲状腺功能亢进症（简称甲亢）、甲状腺功能减退症（简称甲减）、原发性醛固酮增多症、性腺功能减退症、嗜铬细胞瘤及副神经节瘤、高泌乳素血症、肢端肥大症等疾病与SOP的内在联系，旨在完善内分泌相关性OP诊疗体系，指导高危筛查与个体化治疗。
文献检索策略：以“Osteoporosis；Fractures；Bone microarchitecture；Bone turnover；Vitamin D；Calcium；Bisphosphonates；denosumab；Teriparatide；Calcitonin；Selective estrogen receptor modulators；dyslipidemia；hyperprolactinemia；acromegaly；hyperthyroidism；hypothyroidism；Pheochromocytoma and paraganglioma；primary aldosteronism；hypogonadism”为关键词检索 PubMed、Web of Science数据库。以“骨质疏松症、骨折、骨微结构、骨转换、维生素D、钙、双膦酸盐、地舒单抗、特立帕肽、降钙素、选择性雌激素受体调节剂、血脂异常、高泌乳素血症、肢端肥大症、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、嗜铬细胞瘤及副神经节瘤、原发性醛固酮增多症、性腺功能减退症”检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普网及中华医学期刊全文数据库。检索时间为建库至2025-01-19。文献纳入标准：内分泌系统疾病合并骨代谢紊乱相关基础与临床研究以及对相关文献、数据二次分析的研究。文献排除标准：重复发表、无法获得完整数据或存在明显错误的文献。
1 血脂异常
1.1 流行病学
目前学术界对于各类脂蛋白对OP的影响，尚未达成一致观点。美国一项横断面研究显示，低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）>4.144 mmol/L的绝经后妇女骨量减少发生率是LDL-C<4.144 mmol/L者的2倍以上（47.9%与21.2%）［6］。我国一项回顾性研究同样证明了类似观点，骨质疏松性骨折患者LDL-C水平［（2.86±1.09）mmol/L］高于非骨质疏松性骨折患者［（2.24±0.95）mmol/L］，且LDL-C水平升高患者骨折发生风险是LDL-C水平较低者的11.938倍［7］。此外，有Meta分析指出，血清总胆固醇（total cholesterol，TC）水平每升高1.295 mmol/L，骨折风险增加15%，高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）>1.036 mmol/L者骨折风险较HDL-C 水平<1.036者高18%［8］。可以看出，不同脂蛋白对OP的影响十分复杂。
一项基于美国第3次全国健康和营养检查调查（NHANES Ⅲ）和香港骨质疏松症研究（HKOS）的双样本孟德尔随机化研究提示，LDL-C水平与骨密度（BMD）之间存在负关联［9］。另一项纳入279名妇女的研究也表明，高TC水平与低BMD相关［10］。与之相反，有研究表明BMD和三酰甘油（triglyceride，TG）水平之间呈正相关关系，英国一项队列研究同样证实了这一点［11］。而XIE等［12］发现，在男性和白种人中，HDL-C水平与腰椎BMD之间呈以0.98 mmol/L为拐点的“U”型关系，当HDL-C>0.98 mmol/L时与BMD呈正相关，当HDL-C<0.98 mmol/L时则呈负相关。我国的一项大型横断面研究也表明，HDL-C和腰椎BMD之间呈“U”型关系，但拐点存在年龄差异：45岁以下的个体中，HDL-C拐点为0.86 mmol/L；45 岁或以上的个体中，HDL-C拐点为1.12 mmol/L［13］。
1.2 相关危险因素或可能机制
血脂异常合并骨代谢异常与诸多因素相关，胆固醇具有抑制骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）和CBFAL基因表达的能力，其水平增高可降低成骨基因如碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、骨胶原蛋白1、BMP-2和Runx 2等的表达［14-15］，从而抑制Wnt信号通路和BMP/转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）通路等骨发育通路［16］，阻碍成骨细胞分化和促进破骨细胞生成；还可引发氧化应激和炎症反应，使破骨细胞活性增加，骨形成减少［17］。其代谢产物27-羟基胆固醇亦可抑制成骨细胞分化，促进破骨细胞分化和骨吸收［18］。同时，股骨头内脂肪堆积等导致骨骼缺血缺氧，可能引发骨坏死和骨折［8］。此外，高脂血症常合并低雌激素、维生素D和维生素K状态，以及甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、同型半胱氨酸和脂质氧化产物水平增加，亦可能导致破骨细胞活性增加和骨形成减少，或通过影响骨骼血管形成动脉粥样硬化而促进骨损害发生［8］。总而言之，高胆固醇血症在多个层面对骨代谢发挥负面影响，增加破骨细胞活性的同时降低了成骨细胞的功能。
1.3 骨代谢指标变化或骨损害特征
在以C57BL/6小鼠为研究对象的动物实验中，研究人员观察到饮食诱导引发的小鼠高胆固醇血症与骨量减少相关，这与OP患者骨量相似［19］。高脂饮食诱导的血脂异常可致BMD、骨体积分数、骨小梁数量下降及骨小梁间距增加［14］。与正常组相比，高胆固醇喂养的大鼠血清骨吸收标志物抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrated-resistant acid phosphatse，TRAP）和Ⅰ型胶原C末端肽交联（carboxy-terminal cross-linked telopeptide of type Ⅰ collagen，CTX）及骨形成标志物骨钙素、ALP和Ⅰ型前胶原N端前肽（N-terminal propeptide of type Ⅰ procollagen，PINP）水平均显著升高，且骨吸收标志物升高幅度大，停止高胆固醇饮食后上述各项标志物水平均有所下降［20］。此外，一项针对西班牙人群的横断面研究显示，血清TC水平与25羟维生素D水平呈负相关［18］。综上，血脂异常对骨吸收和骨形成均有促进作用，且对骨吸收作用更显著。
1.4 诊疗进展
研究发现，在我国20~80岁人群中，HDL-C水平升高（在拐点左侧时）可引起骨量丢失，这种低BMD现象在肥胖男性中尤为明显［13］。这一发现提示，HDL-C水平偏高者，特别是肥胖男性，应定期进行临床监测以便及时发现骨量变化，预防OP的发生。鉴于各类脂蛋白与BMD的联系，LDL-C、HDL-C或可作为早期发现OP及指导治疗的生物标志物［12，21］。
他汀类药物不仅具有经典的降脂作用，其潜在的骨保护效应还可能使该类药物成为血脂异常合并OP患者的优选治疗方案。然而，目前关于他汀类药物对骨量和骨转换的影响尚存争议。多数研究显示，他汀类药物可增加BMD或促进成骨分化，但也有研究发现其与BMD和骨修复之间呈负相关［22］。这似乎与药物类型和剂量等因素有关。一项全国人群队列研究表明，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀对OP有潜在保护作用［23］。这些药物通过上调丝裂原激活蛋白激酶/骨形态发生蛋白2（mitogen-activated protein kinase/bone morphogenetic protein 2，MAPK/BMP-2）信号通路诱导成骨细胞分化，通过TGF-β/Smad3信号通路抑制成骨细胞凋亡以促进骨骼健康［22］。ZHU等［24］在大鼠骨质疏松模型中发现，低剂量的辛伐他汀微晶可增加胫骨BMD和强度，进一步提示低剂量他汀类药物治疗OP的有益影响。而其他调脂药物如胆酸螯合剂对OP无显著保护作用［18］。
目前关于血脂异常患者中抗骨质疏松药物的研究数据较少，相关OP治疗多依据原发性OP诊疗指南。一项基于日内瓦退休人员队列数据的横断面分析指出，从全脂和低脂乳制品中增加钙摄入量与降低高TC和TG水平的风险相关，同时也有助于减少HDL-C水平降低的风险，具体为每增加食用1份含300 mg钙的乳制品，高TC和高TG水平的风险分别会降低24%和22%［25］。因此，适当摄入这类乳制品，或许能在补充钙质的同时，对血脂健康产生积极影响。此外，维生素D补充剂对于此类人群合并OP很有必要。且血清维生素D升高与良好的血脂水平明显相关，各年龄组中均可观察到补充维生素D对血脂的积极影响［26］。MOHAMED等［27］发现唑来膦酸可显著预防血脂异常，双膦酸盐类药物在治疗OP的同时或许还有益于改善此类患者血脂水平。一项系统回顾和Meta分析报告，他莫昔芬可降低血脂异常人群的TC、LDL-C、HDL-C，但对TG水平无显著影响［28］。其余抗骨质疏松药物如特立帕肽、地舒单抗目前尚无临床研究证实其在血脂异常患者中的安全性和有效性。
因此，对于血脂异常合并OP的患者而言，在摄入乳制品和补充维生素D基础上，联合使用双膦酸盐类药物与他汀类降脂药为一种较好的治疗策略。两者联合使用既能实现血脂的有效管控，又能从多维度改善骨骼健康状况，减轻患者的疼痛程度，提高患者的生活质量。
2 甲亢
2.1 流行病学
甲亢患者髋部和椎体骨折风险是非甲亢患者的1.8倍［29］。血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormon，TSH）≤0.1 mU/L与髋部和脊柱骨折风险增加3~4倍相关［30］。研究表明，亚临床甲亢患者经年龄和性别校正后，髋部骨折风险高36%，且血清TSH水平低于0.1 mU/L时骨折风险更高［31］。
2.2 相关危险因素或可能机制
TSH可直接作用于破骨细胞，TSH受体抑制破骨细胞生成和骨吸收，也可通过降低肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）水平间接抑制其介导的破骨细胞生成［31］。然而，TSH对成骨细胞活性影响尚不确切，有待进一步研究。三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）同样参与骨代谢的调控，其能够与成骨细胞中的甲状腺激素α受体相互作用，从而促进成骨细胞增殖和骨形成［32］。但目前尚不清楚T3是直接作用于破骨细胞还是通过骨保护素（osteoprotegerin，OPG）/核因子κB受体活化子配体（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）途径间接促进破骨细胞增殖和骨吸收过程［32］。甲亢状态下，T3升高和TSH降低使骨重塑周期缩短，骨转换率增加，打破了骨形成和骨吸收之间的平衡［29］。同时，加速的骨重塑周期会导致释放到体循环中的钙增加，高水平的钙会抑制PTH分泌，导致尿钙流失增多和负钙平衡［29］。低PTH还会阻碍维生素D在肾脏中转化为活性形式，导致BMD进一步降低［29］。
2.3 骨代谢指标变化或骨损害特征
研究表明，未经治疗的甲亢患者BMD降低，髋部骨折风险增加，甲亢引起的OP患者皮质骨BMD下降高达40%，松质骨仅下降2.7%［29，33］。可见，甲亢与OP有关联，且对皮质骨影响更显著。与甲状腺功能正常的小鼠相比，外源性甲亢小鼠模型胫骨中腔隙面积增大、骨小梁分离增加，骨吸收标志物TRAP、CTX和骨形成标志物PINP等水平均增加［34］。一项基于99例甲亢初诊患者的回顾性研究也验证了这一结果，骨转换标志物PINP、CTX、骨钙素与Graves病患者各部位BMD呈负相关［35］。综上，甲亢患者骨吸收和骨形成均增强，其中骨吸收增强的程度更为显著，进而引发OP。
2.4 诊疗进展
为降低甲状腺功能亢进性OP发病率，积极治疗原发病至关重要。抗甲状腺药物和放射性碘疗法或可改善BMD的稳定性，有益于骨代谢，但尚缺乏大样本研究，其有效性仍需进一步探究［29-30］。对于药物性甲亢，一项关于TSH抑制治疗对分化型甲状腺癌患者BMD影响的Meta分析表明，左旋甲状腺素（levothyroxine，L-T4）介导的TSH抑制与绝经后女性BMD降低可能存在关联，但与绝经前女性和男性无关［29］。一项回顾性队列研究表明，在平均随访6.6年的9 398例新发甲状腺癌患者中，与未接受L-T4治疗的甲状腺癌患者相比，接受累积L-T4剂量>395 mg（约164 μg/d）的患者发生OP的风险是L-T4累积剂量≤265 mg（约110 μg/d）患者的2.37倍［36］。也就是说，甲状腺癌患者长期服用L-T4>164 μg/d即有可能引发OP。然而，在甲状腺癌的抑制治疗中，推荐的每日剂量为150~300 μg。因此，甲状腺癌患者（特别是绝经后女性）若需长期服用抑制TSH剂量的L-T4，应定期监测血清钙/磷、24 h尿钙/磷、骨转换生化标志物和BMD等指标。同时，绝经后分化型甲状腺癌患者在TSH抑制治疗期间，应接受OP初级预防：确保钙摄入1 000 mg/d，补充维生素D 400~800 U/d（10~20 μg/d）［37］。
甲状腺激素会促进骨重塑，导致甲亢患者骨折风险上升，可考虑使用双膦酸盐、降钙素和选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators，SERM）等抗骨吸收药物进行干预［38］。PARK等［39］在1例地诺单抗诱导的甲亢患者低钙血症的病例报告中指出，甲亢患者使用地舒单抗后，诱发低钙血症的风险可能增加。但鉴于甲亢患者血钙水平通常偏高，地舒单抗或可有利于调节血钙浓度。不过，目前地舒单抗治疗甲亢继发OP的临床研究相对较少，其疗效和安全性有待进一步验证。综上，甲亢继发OP患者可选择双膦酸盐类、降钙素类、SERM等抗骨吸收药物治疗，治疗过程中应根据患者具体情况选择合适药物，并注意监测不良反应和治疗效果。
3 甲减
3.1 流行病学
一项双样本孟德尔随机化研究显示，甲减患者发生OP的风险增加（OR=1.14，95%CI=1.10~1.17）［40］。而关于亚临床甲减对骨代谢的影响尚无统一意见。一项回顾性队列研究经过4年的随访后发现，亚临床甲减与50岁及以上个体股骨骨量减少或OP不独立相关［41］。然而，另一项基于中年人群的横断面研究却发现，亚临床甲减与绝经后妇女OP风险降低独立相关［42］。因此，亚临床甲减对骨代谢影响涉及特定年龄段、绝经后女性等不同人群还需深入研究，以明确其对OP的影响。
3.2 相关危险因素或可能机制
与甲亢相反，甲减患者骨转换减少，骨重塑周期延长，但骨量通常正常或轻度增加［43］。其骨折风险增加或许是因为甲减引发的一系列并发症如神经肌肉功能受损、心包积液等致使患者跌倒风险增加［43］。此外，由于甲减症状的非特异性，部分患者感到疲劳或体质量增加时会自行要求增加药物剂量或自行加药，从而导致血清TSH水平降低［44］。研究表明，甲减患者过度使用L-T4治疗也是骨代谢和骨折风险的主要负面因素之一，L-T4单药治疗与甲减患者较低的BMD相关［32］。
3.3 骨代谢指标变化或骨损害特征
部分研究发现，与甲状腺功能正常的人相比，甲减患者的骨转换标志物PINP和CTX-1有所降低［45］。大多数甲减患者血清中的骨形成标志物（主要是骨钙素）浓度降低［46］。而甲减患者甲状腺功能恢复正常后，CTX-1和PINP均升高（17.4%和17.6%），这可能与骨重建周期的刺激有关［45］。总体而言，甲减患者骨代谢特点表现为骨形成标志物和骨吸收标志物水平均降低，其中骨形成标志物降低更为显著，继而导致OP。
3.4 诊疗进展
甲减主要采用L-T4替代治疗，但目前关于正常生理剂量L-T4对骨代谢的影响仍存在争议。有报道称长期使用L-T4治疗对BMD和骨质疏松性骨折的发生并无显著影响，甚至使用L-T4治疗原发性甲减还能在一定程度上改善患者BMD［47］。但一项回顾性病例对照研究得出了不同的结论：L-T4的使用与OP呈正相关，许多接受L-T4治疗的受试者BMD显著降低［47］。不仅如此，过度的甲状腺素治疗可导致OP和肌肉缺乏等风险增加［48］。因此，甲减治疗的维持剂量需要谨慎把握，同时建议长期接受L-T4治疗的患者定期筛查BMD，积极预防OP。
当前，甲减患者的抗骨质疏松治疗多参考原发性OP的相关指南。双膦酸盐类药物作为临床上应用极为广泛的抗骨吸收药物之一，具备显著提升BMD、降低骨代谢标志物水平，以及减少骨折风险的作用。然而，在严重甲减患者中可能出现低血清ALP现象，因此在给这类患者使用双膦酸盐类药物时需谨慎［49］。目前尚未找到关于SERM在甲减患者中的应用数据，但一篇评估他莫昔芬对乳腺癌患者甲状腺功能影响的系统综述指出，他莫昔芬治疗与亚临床甲减风险增加有关，且在部分患者中，这种风险随着治疗时间延长而愈加明显［50］。尽管一些乳腺癌患者的甲状腺功能可能受到放疗或化疗的影响，但对于甲减所致OP患者，使用SERM治疗时仍应定期检测甲状腺功能以避免加重病情。其余抗骨质疏松药物如特立帕肽、地舒单抗目前尚无明确证据支持其在甲减患者中的疗效和安全性。
4 原发性醛固酮增多症
4.1 流行病学
有研究显示，原发性醛固酮增多症患者骨量减少和OP患病率分别为38.5%和10.5%［51］，同时，一项匹配队列研究结果显示，原发性醛固酮增多症患者的椎体骨折发生率显著高于健康受试者（44.6%与23.2%）［52］。与原发性高血压患者相比，原发性醛固酮增多症患者的BMD较低［（158.9±55.9）g/cm3与（141.9±34.0）g/cm3］［53］。以上提示原发性醛固酮增多症与SOP密切相关。
4.2 相关危险因素或可能机制
过多的醛固酮可直接影响骨形成和骨吸收［52］。原发性醛固酮增多症患者体内醛固酮过量分泌，会促进氧化应激和慢性炎症反应的发生，而这些反应可能导致成骨细胞和骨细胞的凋亡数量增加，最终致使骨代谢异常，引发SOP［54］。原发性醛固酮增多症患者肾小管对钠、钙的重吸收功能减弱，尿钙排泄增加，可引起继发性甲状旁腺功能亢进（简称甲旁亢），进而对骨代谢产生不利影响［51］。与此同时，PTH可通过提高肾上腺肾小球区细胞的钙浓度和诱导血管紧张素Ⅱ来增强醛固酮分泌，进而导致体内钙持续流失，骨量持续减少［55］。
4.3 骨代谢指标变化或骨损害特征
研究表明，相较于对照组，原发性醛固酮增多症患者血钙水平降低，血清PTH和尿钙水平升高［52］。醛固酮对BMD的影响与骨折风险之间存在差异，这可能是由于过量醛固酮主要通过破坏骨微结构而非降低BMD来使骨量减少［54］。进一步研究发现，原发性醛固酮增多症患者的腰椎骨小梁评分（Trabecular Bone Score，TBS）显著低于对照组，且血浆醛固酮水平与腰椎TBS呈负相关［56］。因而，TBS可能才是醛固酮所致骨损害的理想评价指标。此外，一项病例对照研究表明，与原发性高血压患者相比，原发性醛固酮增多症组的骨转换标志物CTX和PINP水平均显著升高，且在治疗3个月后，这两种骨转换标志物的水平有所降低［53］。这提示原发性醛固酮增多症患者表现为骨转换增加，其骨吸收和骨形成均显示出增强的趋势。
4.4 诊疗进展
目前有关原发性醛固酮增多症患者中抗OP药物治疗研究较少，鉴于原发性醛固酮增多症患者存在尿钙排泄增多及维生素D水平降低的情况，建议对这类患者进行维生素D和钙剂的补充治疗。而除了抗OP治疗外，对原发性醛固酮增多症这一原发病的治疗也至关重要。原发性醛固酮增多症的治疗方法包括单侧肾上腺切除术，以及使用螺内酯和依普利酮等盐皮质激素受体拮抗剂［53］。一项倾向性评分匹配研究提示，与未使用螺内酯的患者相比，使用螺内酯者患OP的风险降低60%，骨量减少的风险也有所降低［55］。同时，螺内酯可减少尿钙丢失，升高血钾水平［55］。这些研究提示螺内酯对骨骼健康有一定的保护作用，可能有助于降低OP的发病率。此外，许多研究表明，采用手术或药物治疗原发性醛固酮增多症后，患者的血钙、尿钙水平及血PTH均可恢复正常［57］。这意味着原发性醛固酮增多症患者的骨量流失可能可以通过肾上腺素受体拮抗剂或肾上腺手术得到改善。以上结论进一步强调了对原发性醛固酮增多症进行积极治疗的重要性，不仅可以缓解原发病的症状，还能从根本上纠正因醛固酮分泌异常所导致的钙磷代谢紊乱和骨代谢异常，从而有效预防和治疗原发性醛固酮增多症患者的骨量流失和骨质疏松问题。
5 男性性腺功能减退症
5.1 流行病学
因性腺功能减退所致的SOP在男性中较为常见，本研究将重点探讨男性性腺功能减退引起的SOP。我国50岁以上男性OP患病率达6.46%，43％的男性OP患者属于SOP，而性腺功能减退症又是其常见病因之一［58］。一项关于社区老年男性的横断面和纵向研究表明，性腺功能减退男性OP患病率显著高于性腺功能正常男性（12.3%与6.0%）［59］。先天性睾丸发育不全综合征（klinefelter syndrome，KS）是男性性染色体的先天性三体，为高促性腺激素性性腺功能减退症最常见的原因，表现为小而硬的睾丸、男性乳房发育等第二性征发育异常及性功能障碍，其OP和骨量减少的患病率分别为6%~15%和25%~48%［60］。
5.2 相关危险因素或可能机制
雄激素参与维持骨骼健康以及骨吸收和骨形成之间的平衡。多项研究表明，睾酮和双氢睾酮可促进成骨细胞的生长和增殖，并抑制成骨细胞的凋亡［61］。睾酮还可激活成骨细胞中TGF-β的表达，促进成骨细胞的分化［59］。相反，睾酮缺乏可使RANKL水平升高，从而促进破骨细胞分化，骨吸收增加［59］。在性腺功能低下时，睾酮水平下降，会导致骨吸收增加、骨量迅速流失，从而增加骨折的风险［62］。同时，睾酮水平降低还可导致循环雌激素低下，雌激素是负责骨骼健康的主要性激素，缺乏雌激素会导致BMD降低、脆性骨折，甚至造成残疾［63］。此外，非那雄胺等抗雄激素药物可影响骨代谢，也是男性OP的危险因素之一［58］。
5.3 骨代谢指标变化或骨损害特征
性腺功能减退的男性BMD比性腺功能正常的男性低17%［64］。前者骨骼微结构受损，其骨小梁密度、数量和厚度也相对较低［65］。一项通过睾丸切除术诱导雄性大鼠性腺功能减退的研究中，血清骨吸收标志物TRAP 5b、Ⅰ型胶原交联N端肽（collagen type Ⅰ crosslinked N-telopeptide，NTX）、脱氢吡啶啉和RANKL的水平均有所增加，同时，OPG和ALP的水平受到抑制［66］。RANKL作为破骨细胞分化和激活的关键调节因子，其水平的升高会促进破骨细胞的形成和活性，进而增强骨吸收作用。而OPG是RANKL的天然拮抗剂，能够与RANKL结合，阻断其与破骨细胞前体细胞表面的RANK受体结合，从而抑制破骨细胞的分化和骨吸收作用。因此，OPG水平的降低会削弱其对RANKL的抑制作用，进一步加剧骨吸收。此外，ALP作为成骨细胞的标志性酶，其水平的降低反映了成骨细胞活性的下降，进而导致骨形成减少。综上所述，性腺功能减退患者的骨代谢表现为骨吸收增强而骨形成减少，骨折和OP的发生风险增加。
5.4 诊疗进展
由于性腺功能减退患者骨折风险显著增加，此类人群应定期通过双能X线吸收测定法进行评估［67］。男性性腺功能减退的症状可通过睾酮替代治疗（testosterone replacement therapy，TRT）得到改善，经TRT治疗后，腰椎BMD较治疗前有显著改善［68］。同时，对于KS患者而言，TRT联合维生素D和钙比单独使用TRT更有效地增加BMD［69］。双膦酸盐和地舒单抗可有效提高性腺功能减退男性的BMD，但更常用于老年男性，尤其是抵消前列腺癌雄激素剥夺疗法的影响，地舒单抗已被证明可降低这种特殊情况下的椎体骨折率［70］。因此，患有性腺功能减退者除原发病治疗外，还应定期复查评估其骨折风险，在骨折风险增加时，适当补充钙剂及使用抗骨吸收药物。
6 嗜铬细胞瘤及副神经节瘤（pheochromocytoma and paraganglioma，PPGL）
6.1 流行病学
PPGL以释放大量儿茶酚胺为特征，约10%为恶性肿瘤［71］。骨是PPGL转移的好发部位，易发生骨痛、病理性骨折等。脊柱是骨转移最常见部位，由此引起病理性骨折发生率为8%~27%［72］。印度一项前瞻性队列研究表明，56%的PPGL患者患有OP或BMD低于预期年龄范围［73］。
6.2 相关危险因素或可能机制
PPGL患者的儿茶酚胺过多可导致交感神经过度刺激，成骨细胞中的交感信号传导促使循环中破骨细胞分化因子RANKL水平增加，从而导致骨吸收增加［74］。除骨量减少和骨吸收增加外，PPGL患者合并OP还与其骨微环境破坏相关，尤其是在骨小梁中，患者骨脆性增加［75］。
6.3 骨代谢指标变化或骨损害特征
一项病例对照研究结果显示，PPGL患者的腰椎骨量较对照组低7.2%，血清CTX较无PPGL患者高33.5%，而股骨颈和全髋的BMD以及血清骨特异性ALP水平并未因PPGL出现差异［74］。且肾上腺切除术后，CTX水平可恢复正常［76］。此外，许多研究表明，PPGL患者的TBS显著降低，并在术后4~7个月较基线显著升高［77］。因此，PPGL骨损害主要体现为骨吸收增强和骨微结构破坏，且手术治疗可有效改善。
6.4 诊疗进展
一项回顾性横断面研究提示，PPGL与椎体骨折相关，而手术切除有助于改善BMD［76］。究其原因，主要是肿瘤切除后儿茶酚胺水平下降，从而减弱成骨细胞中的交感信号传导，进而减少骨吸收。有研究指出，双膦酸盐或地舒单抗在预防PPGL骨转移人群发生骨折等骨骼相关事件方面具有潜在作用［78］。另外，研究发现，维生素D3可显著刺激大鼠嗜铬细胞增殖，在接受大剂量的维生素D3大鼠模型上可观察到局灶性肾上腺髓质增生性病变，包括增生性结节和嗜铬细胞瘤［79］。还有研究表明，给小鼠静脉注射放射性标记的1，25-双羟维生素D［1，25（OH）2D3］后，酪氨酸羟化酶（儿茶酚胺合成的关键酶）mRNA水平呈浓度依赖性增加，这意味着1，25（OH）2D3可能增加儿茶酚胺的产生［80］。但目前尚无大量关于维生素D在PPGL人群中的应用数据，因此，维生素D对PPGL合并OP的影响还有待进一步研究。此外，SERM如他莫昔芬治疗可降低PPGL的发病率［81］。而促骨形成药物如特立帕肽等对于PPGL患者合并OP的治疗目前安全性、有效性证据较少。
7 其他
7.1 高泌乳素血症
一项针对高泌乳素血症男性的研究显示，80%的患者腰椎BMD较低，30%的患者股骨颈BMD降低［82］。在女性中也有类似的发现。SCHLECHTE等［83］发现高泌乳素血症性闭经女性的脊柱骨矿物质比健康的绝经前女性低21%，前臂骨矿物质含量则低2.5%。高泌乳素血症的病理原因包括产生泌乳素的垂体腺瘤、下丘脑/垂体肿瘤、下丘脑浸润性疾病和甲减［84］。其中，泌乳素瘤是临床病理性高泌乳素最常见的原因。横断面研究指出，女性和男性泌乳素腺瘤患者椎体骨折的患病率分别为32.6%和37.5%［85］。泌乳素瘤患者骨转换率较高，其骨重塑失衡主要与性腺功能减退、疾病持续时间、血清泌乳素值和骨转换标志物有关［86］。高泌乳素水平通过抑制促性腺激素导致性腺功能减退，从而对骨骼健康产生不利影响［87］。不仅如此，过量的泌乳素还会抑制成骨前体细胞分化和ALP的分泌功能，同时下调OPG的miRNA水平，从而增加骨吸收，抑制骨形成［85］。此外，泌乳素瘤患者体内骨钙素水平降低，NTX水平升高，RANKL/OPG比值增加［88］。许多研究发现，BMD降低水平与泌乳素和疾病持续时间相关［89］。除BMD外，泌乳素瘤患者的骨微结构同样受到损伤：一项评估骨微结构的研究发现，与对照组相比，泌乳素瘤患者（尤其是泌乳素水平较高者）桡骨和胫骨的骨小梁数量减少、皮质厚度变薄［90］。泌乳素瘤的首选治疗是多巴胺受体激动剂（dopamine receptor agonists，DAs），然而，有研究指出，是否采用DAs治疗对BMD受损患病率并无显著影响［91］。目前尚无抗OP治疗药物对高泌乳素血症合并OP患者有效性及安全性的研究，因此其治疗原则大多参考原发性OP。在已报告的32例泌乳素瘤相关骨质疏松性骨折患者中，尽管已接受特立帕肽和双膦酸盐治疗，其股骨、腰椎和前臂的BMD仍低［92］。由此可见，关于高泌乳素血症合并OP的治疗仍有诸多未知领域，还有待进一步研究。
7.2 肢端肥大症
肢端肥大症作为一种罕见的内分泌疾病，其发病与生长激素（growth hormone，GH）和IGF-1水平升高有关［93］。这类患者椎体骨折风险比普通人群高3~8倍，且男性略多于女性［94］。过量的GH和IGF-1会对骨骼造成多方面的损害。一方面，其会导致骨小梁结构异常，使骨强度降低；另一方面，GH过多还会加快骨转换，增加椎体骨折风险［95］。GH能够刺激大鼠甲状旁腺增生，该机制也可能促进人类甲状旁腺增生发生引发甲旁亢，损害骨骼健康［96］。与健康受试者相比，BMD正常的肢端肥大症患者皮质厚度和孔隙率增加，骨小梁厚度减少、分离增加，TBS较低［95］。此外，此类患者骨吸收标志物（如尿羟脯氨酸/肌酐、尿液NTX和血清CTX）较健康受试者亦升高明显［97］。鉴于肢端肥大症对骨骼健康的影响部分不可逆，建议所有肢端肥大症患者进行BMD测定和脊柱成像筛查［98］。若条件允许还应计算TBS，以便更全面地评估患者的骨骼健康状况。在治疗方面，生长抑素受体配体作为肢端肥大症一线治疗药物，可通过生长抑素受体对骨细胞的直接作用降低椎体骨折风险［95］。同时，此类患者常伴有维生素D缺乏和轻度高钙尿症［95］。因此，及早补充钙剂和维生素D，有利于保护肢端肥大症患者的骨骼健康。一项多中心回顾性研究表明，抗骨吸收药物（主要是双膦酸盐）可能对预防活动性肢端肥大症患者的椎体骨折具有一定效果［99］。因肢端肥大症患者存在成骨细胞功能障碍，长期控制不佳的肢端肥大症患者应考虑使用抗骨吸收药物降低椎体骨折风险［95］。
8 总结
本文围绕多种内分泌代谢疾病与SOP的关系进行探讨。从流行病学、发病机制、骨损害特征及诊疗进展4个方面详细分析了血脂异常、甲亢、甲减、原发性醛固酮增多症、性腺功能减退症、PPGL、高泌乳素血症、肢端肥大症等内分泌疾病与SOP的内在联系。大部分研究缺少骨折的终点临床结局，仍需开展队列研究及深入研究各类药物在不同内分泌疾病继发OP中的应用，以提升临床诊疗水平。
参考文献略
