多重耐药性抗菌药物研发，与超级细菌的赛跑

近年来，"超级细菌"一词频繁出现在新闻报道中，其背后元凶正是多重耐药菌，目前对全球卫生、食品安全和发展构成较大威胁。仅在2019年，抗菌药耐药就导致495万人死亡。据估计，到2030年，常用抗菌药的耐药率在某些国家可能超过40-60%，如不采取行动，到2050年抗菌药耐药性将造成1000万人死亡，超过癌症在2050年造成820万的死亡人数。除了对人类生活造成毁灭性影响外，抗菌药耐药性还危害全球经济，对国际贸易、医疗保健支出和整体生产力产生影响，如果不加以解决，到2050年将造成100万亿美元的经济损失。

多重耐药菌是指对三种或者是三种以上的抗菌药物出现耐药的情况，其成因是反复使用广谱抗菌药物治疗，体内细菌产生较强的耐药性，在老年患者中较为常见。临床上根据细菌细胞壁结构差异可分为革兰阳性菌和革兰阴性菌，两者均耐药。根据全国细菌耐药监测网数据 ，2014-2023 年间，中国医院临床分离菌株中约 70%是革兰阴性菌（主要包括耐碳青霉烯肠杆菌、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌和耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌），30%为革兰阳性菌（主要包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、和甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌）。

01 现有治疗方案的困境

抗菌药历经100多年的研发变革，在治疗各类严重的细菌感染性疾病方面已经取得不错的临床疗效，一定程度上减少了各种严重细菌感染性传染病引发的死亡事件。然而，现有药物耐药率正在逐渐提高。抗菌药在作用机制上主要分为四种：蛋白质合成抑制剂、细胞壁合成抑制剂和核酸合成抑制剂和干扰细胞膜通透性。细胞壁合成代表性药物是β-内酰胺类，但细菌对部分β-内酰胺类抗菌药已产生了极高的耐药率。例如葡萄球菌对青霉素的耐药率超过90%，阴沟肠杆菌对头孢唑啉的耐药率达100％。抑制蛋白质合成代表性药物是大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、噁唑烷酮类等，除了恶唑烷酮类和四环素类耐药率不超10%，其余耐药率较高。抑制核酸合成代表性药物是喹诺酮类，部分耐药率也超50%。

历史上，中美仅批准了16种针对多重耐药革兰阳性菌的新药，FDA有12种，中国仅有9种，其中包括2021年6月获批的1.1类创新药--噁唑烷酮类药物康替唑胺。早期上市的产品不仅面临耐药率提升，并且临床使用更担忧安全性。利奈唑胺与骨髓抑制有关，且会产生单胺氧化酶抑制作用，对中枢神经系统及血压带来负面影响。达托霉素与治疗过程中抗菌药耐药性的发展、中度肾功能不全患者疗效降低及肌肉损伤等不良反应有关。万古霉素与输液反应有关，并可能导致某些患者肾毒性及耳毒性。同样地，从1957年至今，治疗多重耐药革兰阴性菌的新药中美仅获批14款，患者用药选择有限，药物均有一定的副作用，抗菌新药亟待研发。

02研发突破，曙光初现

面对多重耐药菌的威胁，全球科学家正从两个方向发起攻势：

根据世界卫生组织（WHO）2024年发布的报告，全球抗菌药临床研发管线中包含 97 种抗菌药物，其中57种是传统抗菌药物，40 种是非传统抗菌药物。此外，大多数传统和非传统的药物处于临床开发早期阶段，仅有15款处于2/3期阶段，4款处于上市申请阶段。

传统抗菌药

在57种传统抗菌药物中，32 种（56%）针对WHO重点病原体，作用机制包括细胞壁抑制剂、蛋白合成抑制剂、核酸合成抑制剂、抗生素杂交体等，其中细胞壁抑制剂管线约有一半。WHO对这32种管线评估创新性，其中至少符合WHO制定的四项创新标准之一的有12款，全部符合四项创新标准的仅2款药物。

非传统抗菌策略

近年来，开发直接或间接抑制细菌生长、改善抗菌素耐药性、增强人体免疫系统以及改变微生物来预防细菌感染引起越来越多重视。比如，噬菌体疗法通过溶酶降解细菌细胞壁，或作为递送裂解和杀菌有效载荷的载体，临床管线占非传统抗菌药物44%。抗体疗法通过靶向细菌或毒素，去除或者阻断其活性，临床管线占非传统抗菌药物23%，但确认最佳细菌靶点和临床试验设计仍面临挑战。抗病毒剂通过干扰细菌的黏附素、毒素及其通讯系统，从而阻断细菌的致病性，临床管线占非传统抗菌药物10%。免疫调节剂通过激活人体自身免疫系统对抗感染，临床管线占非传统抗菌药物7%。然而，这些管线绝大多数处于早期临床开发阶段，还需要更多的数据才能验证临床获益情况。

03攻坚之路：挑战与机遇并存

尽管临床管线有序推进，但是抗菌药的研发仍面临三重挑战：

耐药性仍是挑战：传统抗菌药管线中绝大多数依然是已知产品的衍生物，这些已知产品已存在多重耐药机制，迫切需要具有新机理或结构的下一代抗菌药物来解决这一问题。

研发成本高昂：平均开发一种新型抗菌药需投入至少10亿美元，耗时10年以上，而新药上市初期往往作为储备药物，销售爬坡相比肿瘤药物慢，企业面临投资回收期长的困境。

资本投资缺乏：开发新的抗菌药已被证明越来越具有挑战性，同时研发投资又缺乏，尤其是对中小型企业的投资不足，但中小企业反而是抗菌药从发现到临床前阶段的中间力量。根据WHO数据，全球有50多家中小企业致力于开发耐药感染的新疗法，但是近一半的公司员工不到10人。

值得欣慰的是，全球协作网络正在形成。WHO建立的抗菌药物研发全球观察站收录全球临床及临床前项目，促进国际合作，避免重复研究，追踪管线动态吸引投资。此外，欧盟资助的创新药倡议项目、行业联盟CARB-X等非营利组织也在积极推动抗菌药物研发。中国盟科药业专注多重耐药抗菌药研发近20年，投入研发资金超10亿，申请82个发明专利，研发管线超13条，全球管线已开展3条，正为全球细菌耐药贡献中国力量。