类风湿因子——最熟悉的陌生人
追溯类风湿因子的发现历史
在20世纪初，类风湿关节炎（RA）跟强直性脊柱炎（AS）被认为是一种疾病。
后来，随着X光技术的应用、类风湿因子（RF）的发现等，让医生们进一步关注到两者的区别，从而确定RA、AS为两个独立的不同疾病。
RF的发现可以追溯到1937年，是Erik Waaler在RA患者的血清中发现了一种抗体，该抗体可让绵羊红细胞发生凝集，而且后续他还明确该抗体的靶抗原是血清γ-球蛋白[1]。1948年，Rose也在RA患者中描述了这些抗体[2]。
由于它与RA有关，最终被命名为RF[3]。1956年提出的RA诊断分类标准里，绵羊细胞凝集试验阳性被纳入RA诊断标准之一[4]。
第一个检测RF时选择的底物是兔血IgG致敏的绵羊红细胞（即经典的Waaler-Rose试验）[1-2]，随后开发了其他IgG载体，如膨润土[5-6]和乳胶颗粒[7-8]。
然而，有一个很现实的问题，有相当多的非RA病人可测出偏高的RF数值，比如多达4%的年轻健康个体中存在RF阳性[9]，而健康老年人的RF阳性率最高可达25%[10]。
这就带来一个问题，即RF并不是一个很好的区分RA病人与非RA病人的工具——尽管它有一定的帮助，但帮助没有希望的那么大。
1990年代，Schellekens和他的同事们发现RA病人有针对瓜氨酸肽的抗体，即抗瓜氨酸肽抗体（ACPA）[11]。直到今天，针对瓜氨酸肽的抗体仍被认为是RA发病的重要一环，相对来说，RF在RA发病机制里的价值相对偏弱[12-14]。
在2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）的RA诊断分类标准里，RF和ACPA有相同的权重[15]。
但近年来，越来越多的学者建议修改分类标准，降低RF的权重，同时提升“RF与ACPA并存”和单纯ACPA阳性的权重[16-17]。
实际上，在RA发病过程里，RF到底起什么样的作用？我们其实仍不是很清楚。在过去，曾经有动物模型发现RF有促进免疫复合物介导的血管损伤的作用[18]。
但其他研究表明，RF实际上可能阻止IgG免疫复合物激活补体[19]，从而起保护脏器的效果。这点在病毒、细菌感染的非RA病人得到佐证，比如慢性丙肝病毒感染者就可以检测到较高的RF数值[20]。
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类风湿因子到底起什么作用？
诊断RA的新建议里，“RF与ACPA并存”的权重最高；这是基于发现这两个抗体共存的特异性最高，能最好的预测“极早期关节炎”发展为RA的风险[16-17]，这是临床观察所见。
而机制探索也发现：ACPA是RA发病的重要一环，而RF则是这一环里的炎症增强剂[21]；IgM型类风湿因子放大了含有ACPA的“类风湿性关节炎特异性免疫复合物”诱导的巨噬细胞的炎症反应[22]。
新近还有研究发现，RF和ACPA可能有共同的基础。众所周知，RF是结合IgG的Fc部分的同种型抗体。而新近发现RA病人血清中的IgG重链恒定区域中存在的含瓜氨酸的线性肽结合[23]。这说明RA病人血清里的IgG存在诱导RF和ACPA并存发生的基础。
由此可以认为，RF纠缠在ACPA身上，在RA发病过程里起了一种放大效果。
值得高兴的是，RF作为相对古早的RA病人的生物标志物，仍有很多值得我们挖掘的新价值。比如，已知RF与IgG-Fc上的多个表位结合，其中一些表位与特定疾病有关[24-25]。
这其中，IgG的CH3结构域内的表位被研究者挖掘出靶标‘T3-17’，它与RA密切相关[24]。继而，研究者提纯针对性的靶抗原「‘T3-17’段IgG-Fc」，用它来捕获针对它的新一代RF，而不是其他靶标的RF。这个优化的新一代RF展现出比传统RF更好的预测RA风险的效果[26]。
除研究RF在诊断RA时的价值，RF预测RA病人的活动性、RF预测RA的严重度等等也是研究的关注焦点（请注意，RA的疾病活动性与RA的严重度是两码事）。
2022年EULAR更新建议：为高滴度RF的RA患者尽早开具生物性抗风湿病药物（bDMARD）或靶向合成类抗风湿病药物（tsDMARD），以改善这类病人的预后[27]。
那什么叫高滴度RF？有研究建议高滴度是指≥“3倍正常参考值上限的数值”[28]。
治疗后，RF数值的变化是否帮助预测患者的治疗反应？适当治疗后，病人的RF数字似乎会下降。但是这能否预测疗效却有争议[29-30]。这点可能需要针对不同药物做分类研究。
总之，RF还有很多值得研究的秘密。
补充阅读：
1，《如何看待类风湿关节炎的“诊断分类标准”------“标准还要如何修改”？》
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参考文献（上下滑动查看）：
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