HIV阴性的成人免疫缺陷综合征：AIGA综合征

HIV感染是众所周知的获得性免疫缺陷的病因。

然而，近年来在东南亚、中国发现了一些HIV阴性，但却反复出现感染，甚至有些机会性感染的成人。比如，感染非结核分枝杆菌感染。

这甚至带来了一定程度的社会恐慌。因此，今天就来说说该疾病。

疾病恐慌

一，非结核分支杆菌感染概述

非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacterial, NTM)是指除结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)复合群及麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)之外的其他分枝杆菌。

尽管不同的分子鉴定技术（以及该技术描绘的进化发育树图谱）会定义不同数量的NTM菌种，但大体上在今天被认为有约200种NTM菌种[1、2]。

NTM是自然环境中无处不在的微生物，它存在于地表水、自来水、土壤、家养和野生动物、奶和食品中。

通常认为，NTM不通过“人传人”来传播；病人通常是吸入雾化 的被NTM 污染的水滴或土壤粉尘而感染，这被认为是致病性 NTM 传播给人的主要来源 [3]。

正因此，NTM感染 的患病率因地区而异。比如，与大陆地区相比，沿海地区的患病率更高 [4-5].温暖潮湿的环境和高大气蒸气压会增加人口风险 [6-7]，以及暴露于污染的空气中 [8]。

温度和降雨量的变化也可能在环境暴露于某些种类的 NTM 中发挥作用 [9]。事实上，在自然灾害期间，可能会增加对这些病原体的暴露 [10]。

长期暴露于受 NTM 污染的环境，例如某些涉及接触灰尘、土壤或水源的职业或娱乐环境，以及农业、园艺、使用公共浴池、游泳和使用热水浴缸等活动，会增加感染风险 [11–13]。

在住院和门诊环境中也观察到医疗保健相关传播 [14–17]。据报道，也存在罕见的潜在人际传播病例，尤其是在免疫系统受损的个体中 [18].

NTM 暴露并不总是导致感染或疾病。对 NTM 感染的易感性因个体和人群而异。

感染通常发生在潜在的结构性气道疾病的情况下，因为这些条件提供了有利于 NTM 定植的环境。研究表明，支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病 （COPD）、囊性纤维化 （CF）、尘肺病、既往结核病、肺泡蛋白沉积症、α-1-抗胰蛋白酶异常和食管动力障碍都会增加 NTM相关肺病 的风险 [19,20]。

年龄、性别对NTM感染有很大影响。

例如，美国的一项研究发现，2015 年 NTM相关肺病 的总体年患病率为每 10万 人 17 例，但对于≥ 65 岁人群，为每 10万人 47 例 [21]；如果看性别，女性的年患病率为每 10万 人 17 人，而美国的总体患病率为每 10万 人 12 人 [21] 。

另一个对美国某四个地点的研究也有类似结果：女性的 NTM相关肺病的患病率是男性的 1.1-1.6 倍[22]。

免疫系统缺陷或抑制会增加患 NTM相关肺病的风险。这包括 HIV/AIDS 患者、器官移植受者、服用免疫抑制药物的个体以及患有遗传性或获得性免疫缺陷的患者 [19,20,23]。

分枝杆菌病是重要的健康挑战

二，抗干扰素γ自身抗体 （AIGA） 综合征

2004 年，抗干扰素γ（IFN-γ）自身抗体(anti-interferon-γ autoantibody, AIGA) 诱导的免疫缺陷在泰国和菲律宾首次被描述；在最初的研究报告里就注意到该类病人易出现严重的分枝杆菌感染[24、25]。

来自东南亚、中国台湾的研究发现81%-97.8%的播散性NTM感染者患有AIGA相关免疫缺陷[26、27]。

而中国广西的研究者发现，HIV阴性的播散性马尔尼菲篮状菌94.83%（55/58 例）为AIGA综合征。而这些AIGA病人的12.7% （7/55）还感染过NTM [28]。

大家要注意，一个是播散性NTM感染，而后者还包括非播散性的NTM。

AIGA 主要在东亚的成年人中发现，自 2004 年以来报告了 >600 名患者[29、30]。抗 IFN-γ 自身抗体的存在与东南亚人群中的 HLA-DR*15：02/16：02 和 HLA-DQ*05：01/05：02 单倍型显著相关[31、32]。这种基因关联也在中国人身上见到 [28]。

目前注意到AIGA跟与各种机会性感染有关。 非结核分枝杆菌 （NTM） 感染是最常见的病原体[26，33，34]。其次是马尔尼菲篮状菌、沙门氏菌 、水痘带状疱疹 和结核分枝杆菌 （TB） [26，33，34]

北京协和研究者总结的研究显示：约50% 的患者在病程中发生不止一种病原体感染，近60%的 患者有不止一次感染发作；两次感染发作的中位时间为 15 个月 （范围 2 ~ 48 个月）[34]。

北京协和总结的AIGA综合征病人的主要症状有[34]：

• 淋巴结肿大是最常见的症状 （ 74.4%）
• 全身症状 （ 70.8%）
• 肺部症状 （ 67.5%）

其他感染部位包括骨骼 （ 46.4%） 、皮肤 （ 36.6%） 、脓肿形成（ 22.6%） 、血液 （ 22.2%） 和骨髓 （10.3%）[34]。

北京协和研究里名词定义[34]：

• 全身症状（发热、体重减轻、疲劳）、
• 皮肤受累（红斑、皮疹、结节、脓疱病和与 Sweet 综合征一致的症状）、
• 骨骼受累（骨痛和有骨骼受累的影像学证据）、
• 肺部受累（患者有肺部症状或影像学异常）、
• 脓肿形成（皮肤和肌肉脓肿、 深部脓肿和瘘管形成）。
• 血液是指血流感染；骨髓是指骨髓感染。

仅专业人士可见

去登录

胸部 （a） 、右背部 （b） 和右颈部 （c） 观察到许多皮下肿块。穿刺右背部皮下肿块显示脓液的存在 （d）。

上图为日本的一个病例报告“Anti-interferon-γ Antibody-seropositive Disseminated Nontuberculous Mycobacterial Infection Mimicking POEMS and TAFRO Syndromes”；Intern Med. 2022 Jan 13;61(15):2377–2385. doi: 10.2169/internalmedicine.8366-21

图 A 显示新型隐球菌感染引起的骨髓炎（箭头）。图 B 显示播散性脓肿分枝杆菌感染。C 图显示中性粒细胞性皮肤病。（参考26）

但请注意，不同地区的临床特征可能有区别。比如，美国的病人很少有马尔尼菲篮状菌感染[33]-----这可能是因为美国就没该细菌生长环境（纬度高；马尔尼菲篮状菌主要是发生东南亚，中国南部。中国北方都很少有该细菌感染）。

目前还没有很理想的AIGA治疗措施。普遍采用利妥昔单抗治疗；但仍不理想。由于价格问题，有些医生选择环磷酰胺治疗。虽然看到初步疗效，但因数据不够多还不够肯定。

Lin等[35]产生了一种表位擦除的IFNγ（EE-IFNγ），可将AIGA的结合亲和力降低约40%。在离体实验中，EE-IFNγ 重新激活 IFNγ 下游 pSTAT1 信号传导和 IL-12 产生。因此，这种 EE-IFNγ 可能是克服自身抗体和恢复免疫系统的一种有前途的方法。

三，成人发病的免疫缺陷并不仅仅是AIGA

必须指出的是，AIGA其实是IL-12/IFN-γ 轴先天性遗传错误的自身免疫性表型[36]。我们通常认为严重免疫缺陷主要是儿童期发病。但AIGA是少数的成人发病HIV阴性的免疫缺陷疾病。

而在今天，我们还注意到一些疾病是儿童晚期，成人期发病的免疫缺陷疾病，比如GATA2 缺乏症、IFN-γ 受体部分缺陷者。

医生应了解，先天基础的免疫缺陷并不必然是儿童早期发病。

同时，上海仁济医院风湿科的一项初步研究发现，有严重感染的SLE病人里约29%有针对 IFN-γ 的自身抗体。抗 IFN-γ IgG 水平升高与 SLEDAI 评分相关，ROC 曲线表明抗 IFN-γ IgG 水平可以预测 SLE 患者对严重感染的易感性[37]；该研究为单中心研究，还待进一步确定其在SLE诊疗里的价值。

参考资料：

1，Matsumoto Y, Kinjo T, Motooka D, et al. Comprehensive subspecies identification of 175 nontuberculous mycobacteria species based on 7547 genomic profiles. Emerg Microbes Infect 2019; 8:1043.

2，Lin Zhang , Tzu-Yu Lin , Wen-Tso Liu , Fangqiong Ling . Toward Characterizing Environmental Sources of Non-tuberculous Mycobacteria (NTM) at the Species Level: A Tutorial Review of NTM Phylogeny and Phylogenetic Classification . ACS Environ Au. 2024 Feb 23;4(3):127-141.doi: 10.1021/acsenvironau.3c00074.eCollection 2024 May 15.

3，Parikh A, Vinnard C, Fahrenfeld N, et al. Revisiting John snow to meet the challenge of nontuberculous mycobacterial lung disease. Int J Environ Res Public Health. 2019 Nov 1;16(21):4250. doi: 10.3390/ijerph16214250

4，Jankovic M, Samarzija M, Sabol I, et al. Geographical distribution and clinical relevance of non-tuberculous mycobacteria in Croatia. Int J Tuberc Lung Dis. 2013 Jun;17(6):836–841. doi: 10.5588/ijtld.12.0843

5，Jankovic M, Samarzija M, Sabol I, et al. Geographical distribution and clinical relevance of non-tuberculous mycobacteria in Croatia. Int J Tuberc Lung Dis. 2013 Jun;17(6):836–841. doi: 10.5588/ijtld.12.0843

6，Prevots DR, Marras TK. Epidemiology of human pulmonary infection with nontuberculous mycobacteria: a review. Clin Chest Med. 2015 Mar;36(1):13–34. doi:

7，Adjemian J, Olivier KN, Seitz AE, et al. Spatial clusters of nontuberculous mycobacterial lung disease in the United states. Am J Respir Crit Care Med. 2012 Sep 15;186(6):553–558. doi: 10.1164/rccm.201205-0913OC

8，Maki T, Noda J, Morimoto K, et al. Long-range transport of airborne bacteria over East Asia: Asian dust events carry potentially nontuberculous Mycobacterium populations. Environ Int. 2022 Oct;168:107471

9，Thomson RM, Furuya-Kanamori L, Coffey C, et al. Influence of climate variables on the rising incidence of nontuberculous mycobacterial (NTM) infections in Queensland, Australia 2001-2016. Sci Total Environ. 2020 Oct 20;740:139796. doi: 10.1016/j.scitotenv.2020.139796

10，Honda JR, Bernhard JN, Chan ED. Natural disasters and nontuberculous mycobacteria: a recipe for increased disease? Chest. 2015 Feb;147(2):304–308. doi: 10.1378/chest.14-0974

11，Nishiuchi Y, Iwamoto T, Maruyama F. Infection sources of a common non-tuberculous mycobacterial Pathogen, Mycobacterium avium complex. Front Med. 2017;4:27. doi: 10.3389/fmed.2017.00027

12，Jeon D. Infection source and epidemiology of nontuberculous mycobacterial lung disease. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2019 Apr;82(2):94–101. doi: 10.4046/trd.2018.0026,

13，Park Y, Kwak SH, Yong SH, et al. The association between behavioral risk factors and nontuberculous mycobacterial pulmonary disease. Yonsei Med J. 2021 Aug;62(8):702–707. doi: 10.3349/ymj.2021.62.8.702

14，Millar BC, Moore JE. Hospital ice, ice machines, and water as sources of nontuberculous mycobacteria: description of qualitative risk assessment models to determine host-nontuberculous mycobacteria interplay. Int J Mycobacteriol. 2020 Oct;9(4):347–362. doi: 10.4103/ijmy.ijmy_179_20,

15，Campos-Gutierrez S, Ramos-Real MJ, Abreu R, et al. Pseudo-outbreak of Mycobacterium fortuitum in a hospital bronchoscopy unit. Am J Infect Control. 2020 Jul;48(7):765–769. doi: 10.1016/j.ajic.2019.11.019

16，Motawea KR, Rabea RK, Elhalag RH, et al. Cosmetic operative care abroad leads to a multidrug-resistant Mycobacterium abscessus infection in a patient: a case report. J Med Case Rep. 2022 Nov 29;16(1):448. doi: 10.1186/s13256-022-03678-z,

17，Bolcato M, Rodriguez D, Aprile A. Risk management in the New frontier of professional liability for nosocomial infection: review of the literature on mycobacterium chimaera. Int J Environ Res Public Health. 2020 Oct 7;17(19):7328. doi: 10.3390/ijerph17197328

18，Aitken ML, Limaye A, Pottinger P, et al. Respiratory outbreak of Mycobacterium abscessus subspecies massiliense in a lung transplant and cystic fibrosis center. Am J Respir Crit Care Med. 2012 Jan 15;185(2):231–232. doi: 10.1164/ajrccm.185.2.231

19，Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, et al. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Feb 15;175(4):367–416. doi: 10.1164/rccm.200604-571ST

20，Chan ED, Iseman MD. Underlying host risk factors for nontuberculous mycobacterial lung disease. Semin Respir Crit Care Med. 2013 Feb;34(1):110–123. doi: 10.1055/s-0033-1333573

21，Winthrop KL, Marras TK, Adjemian J, et al. Incidence and prevalence of nontuberculous mycobacterial lung disease in a large U.S. Managed Care health plan, 2008-2015. Ann Am Thorac Soc. 2020 Feb;17(2):178–185. doi: 10.1513/AnnalsATS.201804-236OC

22，Prevots DR, Shaw PA, Strickland D, et al. Nontuberculous mycobacterial lung disease prevalence at four integrated health care delivery systems. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Oct 1;182(7):970–976. doi: 10.1164/rccm.201002-0310OC

23，Prevots DR, Marras TK. Epidemiology of human pulmonary infection with nontuberculous mycobacteria: a review. Clin Chest Med. 2015 Mar;36(1):13–34. doi: 10.1016/j.ccm.2014.10.002

24，Doffinger R, Helbert MR, Barcenas-Morales G, Yang K, Dupuis S, Ceron-Gutierrez L, Espitia-Pinzon C, Barnes N, Bothamley G, Casanova J, Longhurst HJ, Kumararatne DS. 2004. Autoantibodies to interferon-gamma in a patient with selective susceptibility to mycobacterial infection and organ-specific autoimmunity. Clin Infect Dis 38:e10–e14. 10.1086/380453.

25，Höflich C, Sabat R, Rosseau S, Temmesfeld B, Slevogt H, Döcke WD, Grütz G, Meisel C, Halle E, Göbel UB, Volk HD, Suttorp N. 2004. Naturally occurring anti-IFN-gamma autoantibody and severe infections with Mycobacterium cheloneae [sic] and Burkholderia cocovenenans. Blood 103:673–675. 10.1182/blood-2003-04-1065.

26，Browne SK, Burbelo PD, Chetchotisakd P, et al. Adult-onset immunodeficiency in Thailand and Taiwan. N Engl J Med 2012; 367:725–734.

27，Chih-Yu Chi , Chia-Hao Lin , Cheng-Lung Ku , et al. Clinical manifestations, course, and outcome of patients with neutralizing anti-interferon-γ autoantibodies and disseminated nontuberculous mycobacterial infections . Medicine (Baltimore). 2016 Jun 24;95(25):e3927. doi:10.1097/MD.0000000000003927

28，Guo J, Ning XQ, Ding JY,, et al. 2020. Anti-IFN-gamma autoantibodies underlie disseminated Talaromyces marneffei infections. J Exp Med 217:e20190502. 10.1084/jem.20190502.

29，Ku, C.L., Chi C.Y., von Bernuth H., et al . Autoantibodies against cytokines: Phenocopies of primary immunodeficiencies?. Hum Genet. 2020 May 17;139(6):783–794. doi:10.1007/s00439-020-02180-0

30，Shih, H.P., Ding J.Y., Yeh C.F., et al . Anti-interferon-γ autoantibody-associated immunodeficiency. Curr. Curr Opin Immunol. 2021 Oct:72:206-214.doi: 10.1016/j.coi.2021.05.007.Epub 2021 Jun 25.

31，Chi C-Y, Chu C-C, Liu J-P, et al . 2013. Anti-IFN-gamma autoantibodies in adults with disseminated nontuberculous mycobacterial infections are associated with HLA-DRB1*16:02 and HLA-DQB1*05:02 and the reactivation of latent varicella-zoster virus infection. Blood 121:1357–1366. 10.1182/blood-2012-08-452482.

32，Ku C-L, Lin C-H, Chang S-W, et al . 2016. Anti-IFN-gamma autoantibodies are strongly associated with HLA-DR*15:02/16:02 and HLA-DQ*05:01/05:02 across Southeast Asia. J Allergy Clin Immunol 137:945–948.e8. 10.1016/j.jaci.2015.09.018.

33，Hong GH, Ortega-Villa AM, Hunsberger S, et al. Natural history and evolution of anti-interferon-gamma autoantibody-associated immunodeficiency syndrome in Thailand and the United States. Clin Infect Dis 2020; 71:53–62

34，Bingqing Zhang, Xiaoming Huang , Xuejun Zeng , et al. Characteristics and Outcomes of Anti-interferon Gamma Antibody-Associated Adult Onset Immunodeficiency . J Clin Immunol. 2023 Jun 26;43(7):1660–1670. doi:10.1007/s10875-023-01537-0

35，Lin C, Chi C, Shih H, et al. Identification of a major epitope by anti-interferon-γ autoantibodies in patients with mycobacterial disease. Nat Med. 2016;22:994–1001. doi: 10.1038/nm.4158.

36，Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A,et al. 2020. Human inborn errors of immunity: 2019 update on the classification from the international union of immunological societies expert committee. J Clin Immunol 40:24–64. doi: 10.1007/s10875-019-00737-x

37，Longfang Chen ， Yang , Xiaobing Cheng， et al . Neutralizing anti-IFN-γ IgG was increased in patients with systemic lupus erythematosus and associated with susceptibility to infection . Clin Rheumatol. 2024 Jan;43(1):189-198. doi: 10.1007/s10067-023-06758-7. Epub 2023 Oct 19.