休克Pharmacotherapy Handbook, 9_E

• 休克是一种重要器官灌注不足的急性状态，如果治疗不当可能导致死亡。休克的定义为收缩压（SBP）低于90 mmHg，或在充分液体复苏后，收缩压较基线水平下降至少40 mmHg且伴有灌注异常。

### 病理生理学

• 休克会导致循环系统无法向组织输送足够的氧气（$O_2$），即便氧气消耗正常或降低也无法满足需求。休克可能由血管内血容量不足（低血容量性休克）、心肌泵功能衰竭（心源性休克）或外周血管扩张（脓毒性、过敏性或神经源性休克）引起。

• 低血容量性休克的特点是急性血管内血容量不足，这是由体液的外部丢失或细胞外液的内部重新分布导致的。出血、烧伤、创伤、手术、肠梗阻，以及因大量非显性失水、过度使用利尿剂、严重呕吐或腹泻引起的脱水，都可能引发低血容量性休克。在过敏性反应、脓毒症和神经源性休克时，伴随显著血管扩张出现的相对血容量不足，也会导致低血容量性休克。

• 血压下降会通过增加交感神经输出、激活肾素 - 血管紧张素系统以及其他刺激外周血管收缩的因素来进行代偿。代偿性血管收缩会使血液从皮肤、骨骼肌、肾脏和胃肠道重新分布到重要器官（如心脏和大脑），试图维持这些器官的氧供、营养供应和功能。

• 严重的乳酸酸中毒常继发于组织缺血，会导致局部血管扩张，进一步加剧心血管功能受损。

### 临床表现

• 低血容量性休克患者可能会感到口渴、焦虑、虚弱、头晕、眩晕、尿量减少以及尿液呈深黄色。

• 更严重的血容量丢失表现为心动过速（心率>120次/分钟）、呼吸急促（呼吸频率>30次/分钟）、低血压（收缩压<90 mmHg）、精神状态改变或意识丧失、烦躁不安，以及体温正常或偏低（无感染情况下）、四肢冰凉和毛细血管再充盈时间延长。

• 急性血容量减少时，血清钠和氯浓度通常会升高。血尿素氮（BUN）与肌酐的比值最初可能会升高，但随着肾功能障碍，肌酐也会升高。代谢性酸中毒会导致碱剩余和乳酸浓度升高，碳酸氢盐和pH值降低。

• 在没有感染的情况下，全血细胞计数（CBC）通常正常。在失血性休克中，红细胞计数、血红蛋白和血细胞比容会下降。

• 尿量减少至每小时少于0.5 - 1 mL。血容量丢失更严重时，其他器官的功能障碍可能会在实验室检查中有所体现（例如，肝功能障碍时血清转氨酶水平升高）。

### 诊断与监测

• 无创和有创监测（表12 - 1），以及对病史、临床表现和实验室检查结果的评估，对于确立诊断和评估休克的发生机制非常重要。相关表现包括低血压（收缩压<90 mmHg）、心指数降低（CI<2.2 L/min/$m^2$）、心动过速（心率>100次/分钟）和少尿（尿量<20 mL/h）。

肺动脉（Swan - Ganz）导管可用于测定中心静脉压（CVP）、肺动脉压（PAP）、心输出量（CO）和肺动脉闭塞压（PAOP）。

- 肾功能可通过每小时测量尿量进行大致评估，但仅依据血清肌酐值估算肌酐清除率可能不准确。肾灌注减少和醛固酮释放会导致钠潴留，因此尿钠水平较低（<30mEq/L ）。

- 在正常人中，氧消耗（Vo₂）在达到一定临界水平之前依赖于氧输送（Do₂）（Vo₂流量依赖）。此时，组织的氧需求已得到满足，进一步增加Do₂不会改变Vo₂（流量非依赖）。然而，对危重症患者的研究表明，Vo₂与Do₂之间存在持续的病理性依赖关系。这些指标的计算公式为：

Do₂ = 心指数（CI）×动脉血氧含量（Cao₂）

Vo₂ = 心指数（CI）×（动脉血氧含量[Cao₂] - 混合静脉血氧含量[Cvo₂]）

其中，CI为心指数，Cao₂为动脉血氧含量，Cvo₂为混合静脉血氧含量。

- Vo₂与Do₂的比值（氧摄取率）可用于评估灌注是否充足以及代谢反应情况。当Do₂增加时能够提高Vo₂的患者更有可能存活。然而，较低的Vo₂和氧摄取率表明氧利用不佳，会导致更高的死亡率。

### 治疗

- **治疗目标**：休克复苏过程中的目标是使平均动脉压（MAP）达到并维持在65mmHg以上，同时确保重要器官有足够的灌注。最终目标是防止疾病进一步发展导致器官损伤，并且在可能的情况下，逆转已经发生的器官功能障碍。

### 一般治疗方法

- 图12 - 1和图12 - 2包含了成人低血容量的急性及后续管理流程。

- 一旦出现休克的早期迹象，就应开始补充氧气，最初通过鼻导管以4 - 6L/min的速度吸氧，或使用面罩以6 - 10L/min的速度吸氧。

- 液体复苏以维持循环血容量至关重要（见下一节）。如果补液无法达到预期终点，则需要使用正性肌力药物和血管活性药物进行药物支持。

- 支持性护理措施包括评估和处理疼痛、焦虑、躁动和谵妄。

### 低血容量性休克的液体复苏

- **晶体液**：等渗（或接近等渗）晶体液（0.9%氯化钠溶液或乳酸林格氏液）是初始首选液体。选择生理盐水还是乳酸林格氏液取决于临床医生的偏好和对不良反应的考量。晶体液可快速、方便地输注，与大多数药物兼容，且成本较低。其缺点包括需要使用大量液体，以及可能因胶体渗透压稀释而导致肺水肿。晶体液的输注速度为500 - 2000mL/h，具体取决于血容量不足的严重程度、持续的液体丢失程度以及对输注量的耐受程度。通常2 - 4L晶体液可使血管内容量恢复正常。

- **胶体液**：羟乙基淀粉、右旋糖酐和白蛋白与晶体液相比，理论上具有在血管内保留时间更长的优势。然而，胶体液价格昂贵，且可能导致液体超负荷、肾功能障碍和出血。2013年，美国食品药品监督管理局（FDA）分析了随机对照试验、荟萃分析和观察性研究的数据后得出结论，在重症成年患者（包括脓毒症患者和入住重症监护病房[ICU]的患者）中，羟乙基淀粉与死亡率增加以及需要肾脏替代治疗的肾损伤相关。FDA认为这些溶液不应在这些患者群体中使用，并在药品标签上加注了黑框警告，说明其存在死亡和严重肾损伤的风险。

- **血液制品**：部分患者需要血液制品（全血、浓缩红细胞、新鲜冰冻血浆或血小板）来确保维持携氧能力，以及补充凝血因子和血小板以实现血液止血。血液制品可能会引发输血相关反应、病毒传播（罕见）、添加的柠檬酸盐导致的低钙血症、血细胞比容超正常升高引起的血液黏稠度增加，以及输注前未适当预热溶液导致的低体温。

### 休克的药物治疗

- **低血容量性休克**：在低血容量性休克的初始治疗中（如果液体治疗充足），一般不建议使用正性肌力药物和血管升压药，因为机体的代偿反应是增加心输出量和外周阻力以维持血压。用血管升压药替代液体治疗可能会使外周阻力增加到循环停止的程度。因此，如果血压稳定且足够高，能够耐受血管扩张，那么像多巴酚丁胺这类可扩张外周血管的血管活性药物更为适用。血管升压药仅在其他所有措施都无法维持灌注时，作为临时措施或最后手段使用。

- **脓毒性休克**：图12 - 3展示了脓毒性休克中液体复苏、血管升压药和正性肌力药的使用流程。脓毒性休克的初始血流动力学治疗是静脉输注液体（30mL/kg晶体液），目标是使中心静脉压达到8 - 12mmHg；对于机械通气患者、腹胀患者或存在既往心室功能障碍的患者，目标为15mmHg 。除非患者存在静脉液体重新分布到血管外组织的不良事件风险或需要限制液体摄入，否则晶体液优于胶体液。

- 去甲肾上腺素是对液体治疗无反应的脓毒性休克的首选初始血管升压药。

- 如果对去甲肾上腺素的血流动力学反应不佳，可加用肾上腺素。

- 在严重快速性心律失常的情况下，可尝试使用去氧肾上腺素作为初始血管升压药。

多巴酚丁胺用于尽管进行了充分液体复苏但仍处于低心输出量状态的患者。

- 对于经过充分液体复苏后对儿茶酚胺类血管活性药物无反应的患者，可考虑使用血管加压素作为辅助治疗。

血管活性药物和正性肌力药物的剂量调整及监测应依据临床反应、早期目标导向治疗的目标以及乳酸清除率来进行。血管活性药物/正性肌力药物治疗通常持续数小时至数天，直至脓毒性休克导致的心肌抑制和血管反应性降低（即血压问题）有所改善。停药时应缓慢进行，并仔细监测。

- 血管活性药物和正性肌力药物的受体选择性见表12 - 2。一般来说，这些药物起效迅速，作用时间短，需持续静脉输注。像去甲肾上腺素和去氧肾上腺素这类强效血管收缩剂，由于外周给药可能会发生药物外渗和组织损伤，应通过中心静脉给药。建议仔细监测并计算输注速率，因为给药剂量需频繁调整，且对于限制液体量的患者会使用不同浓度的混合液。

- 去甲肾上腺素是脓毒性休克的一线治疗药物，因为它能有效提高平均动脉压（MAP）。它具有较强的α1激动剂活性，β1激动剂作用相对较弱，同时维持β2受体刺激带来的微弱血管舒张作用。去甲肾上腺素的输注起始剂量为0.05 - 0.1μg/kg/min，并迅速调整剂量以达到预设的MAP目标（通常至少为65 mmHg），改善外周灌注（恢复尿量或降低血乳酸水平），和/或实现理想的氧转运指标，同时不影响心指数。0.01 - 2μg/kg/min的去甲肾上腺素可使大多数脓毒性休克患者的血流动力学参数恢复至“正常”水平。与其他血管活性药物一样，在脓毒性休克的重症患者中，为达到预定目标，去甲肾上腺素的剂量常常需要使用超出大多数参考文献推荐剂量的药物。

- 去氧肾上腺素是一种纯粹的α1激动剂；在脓毒症中，它通过增强静脉回流至心脏（增加中心静脉压和每搏输出指数）来提高心输出量，还作为一种正性肌力药物，从而提升平均动脉压。0.5 - 9μg/kg/min的去氧肾上腺素，单独使用或与多巴酚丁胺、小剂量多巴胺联合使用，可改善液体复苏后的脓毒症患者的血压和心肌功能。不良反应，如快速性心律失常并不常见，尤其是在单独使用或高剂量使用时，因为它没有β1肾上腺素能激动剂活性。对于无法耐受多巴胺或去甲肾上腺素导致的心动过速或快速性心律失常的患者，以及对多巴胺或去甲肾上腺素治疗无效的患者，去氧肾上腺素可能是一种有用的替代药物。

- 肾上腺素具有α和β激动剂的双重作用；由于其兼具血管收缩和正性肌力作用，它是脓毒性休克血流动力学支持的一种可接受选择，但它会导致快速性心律失常和乳酸升高。因此，它被视为一种替代药物。单独以0.04 - 1μg/kg/min的输注速率给药，可使无冠状动脉疾病的脓毒症患者的血流动力学和氧转运指标升高至超常水平，且无不良反应。通常需要较大剂量（0.5 - 3μg/kg/min）。当肾上腺素与其他血管活性药物和正性肌力药物合用时，较小剂量（0.10 - 0.50μg/kg/min）也有效。年轻患者似乎对肾上腺素反应更好，这可能是因为其β肾上腺素能反应性更强。根据目前的证据，对于液体治疗无效的脓毒性休克患者，肾上腺素不应作为初始治疗药物。虽然它能有效增加心输出量和氧输送，但对内脏循环有不良影响。

- 在脓毒性休克患者中，多巴胺通常不如去甲肾上腺素和肾上腺素在达到目标平均动脉压方面有效。5 - 10μg/kg/min的多巴胺主要通过其β1效应改善心肌收缩力和心率，从而增加心输出量。由于心输出量增加，以及在较高剂量（>10μg/kg/min）时的α1激动剂效应，它会升高平均动脉压和体循环血管阻力。多巴胺的临床应用有限，因为常常需要大剂量来维持心输出量和平均动脉压。当剂量超过20μg/kg/min时，对心脏功能和局部血流动力学的进一步改善有限。它的临床应用常受到心动过速和快速性心律失常的限制，这可能会导致心肌缺血。对于前负荷升高的患者应谨慎使用多巴胺，因为它可能会加重肺水肿。

- 多巴酚丁胺是一种具有血管舒张特性的正性肌力药物（“血管扩张型正性肌力药”）。它用于将心输出量提高25% - 50%。多巴酚丁胺的起始剂量应为2.5 - 5μg/kg/min。虽然可能存在剂量反应，但超过5μg/kg/min的剂量对氧转运指标和血流动力学的有益作用有限，且可能增加心脏不良反应。如果给血管内血容量不足的患者使用多巴酚丁胺，会导致低血压和反射性心动过速。

- 血管加压素在剂量不超过0.04单位/分钟时，能迅速且持续地改善血流动力学参数。剂量超过0.04单位/分钟会导致心输出量和肠系膜黏膜灌注出现不良变化。对于伴有心功能障碍的脓毒性休克患者，应极其谨慎地使用血管加压素。心脏缺血似乎很少发生，可能与使用0.05单位/分钟或更高剂量有关。为了尽量减少不良事件并最大化有益效果，血管加压素应作为一种或两种儿茶酚胺类肾上腺素能药物的附加疗法，而非一线治疗或挽救疗法，并且剂量应限制在0.04单位/分钟。只有在对一种或两种肾上腺素能药物反应不佳时，或作为减少这些药物剂量的一种方法时，才使用血管加压素。在使用血管加压素治疗的第一个小时内，动脉压应有所升高，此时应在维持目标平均动脉压的同时，降低肾上腺素能药物的剂量。当肾上腺素能药物剂量减至最小（多巴胺≤5μg/kg/min，去甲肾上腺素≤0.1μg/kg/min，去氧肾上腺素≤1μg/kg/min，肾上腺素≤0.15μg/kg/min）时，尝试停用血管加压素。

怀疑存在肾上腺功能不全、血管活性药物剂量不断增加或撤减血管活性药物治疗无效时，可在脓毒性休克时启用糖皮质激素治疗。由于糖皮质激素通常仅使用7天，不良反应较少。短期内，可能会出现血尿素氮（BUN）升高、白细胞计数增加和血糖升高等情况。总体而言，使用糖皮质激素治疗脓毒性休克可改善血流动力学指标，降低儿茶酚胺类血管活性药物的剂量，且对患者安全性影响极小或无影响。

### 治疗效果评估

- 最初通过生命体征、尿量、精神状态和体格检查来监测疑似血容量不足的患者。

- 中心静脉压（CVP）置管可以（尽管是间接且不敏感地）大致评估右心房压力升高与心输出量之间的关系。

- 对于常规液体和药物治疗无效的复杂休克病例，可考虑进行肺动脉插管。与导管插入、维护和拔除相关的并发症包括插管过程中对血管和器官的损伤、心律失常、感染以及血栓栓塞性损伤。

- 休克持续监测的实验室检查项目包括电解质和肾功能检查（血尿素氮和血清肌酐）；全血细胞计数（CBC），用于评估是否存在感染、血液的携氧能力以及是否有持续出血情况；凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（aPTT），用于评估凝血能力；乳酸浓度和碱剩余，用于检测组织灌注是否不足。

- 持续监测心血管和呼吸参数（见表12 - 1）。由于患者之间的反应存在差异，应关注趋势，而不是特定的CVP或肺动脉楔压（PAOP）数值。

- 成功的液体复苏应使收缩压（SBP）升高（>90 mmHg）、心指数（CI）升高（>2.2 L/min/m²）、尿量增加（0.5 - 1 mL/kg/h），同时将体循环血管阻力（SVR）降至正常范围。应使MAP大于65 mmHg，以确保足够的脑和冠状动脉灌注压。

- 血管内容量超负荷表现为充盈压升高（CVP >12 - 15 mmHg，PAOP >20 - 24 mmHg）和心输出量降低（<3.5 L/min）。如果发生容量超负荷，可缓慢静脉推注20 - 40 mg呋塞米，以快速排出血管内多余液体，通过静脉扩张减轻心脏负荷。

- 凝血问题主要与库存血中凝血因子水平较低，以及输入血液后内源性凝血因子和血小板被稀释有关。因此，对于在12 - 24小时内补充50% - 100%血容量的患者，应检查凝血功能（PT、国际标准化比值[INR]和aPTT）。