胆汁酸代谢异常促肝癌：新机制与潜在治疗靶点

肝细胞癌（HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病机制复杂，涉及多种因素。近年来，随着对肝脏代谢功能研究的深入，胆汁酸代谢异常与肝癌发生发展的关系逐渐受到关注。最近，《细胞·代谢》杂志上发表的一项研究揭示了胆汁酸代谢酶AKR1D1在肝癌中的全新作用机制，为肝癌的治疗提供了新的思路。

AKR1D1：胆汁酸代谢的关键酶

胆汁酸是肝脏合成的一类重要代谢产物，参与脂质消化和吸收，同时也调节肝脏的代谢平衡。AKR1D1是一种参与胆汁酸代谢的关键酶，它在初级胆汁酸的合成过程中发挥重要作用。然而，此前学界对AKR1D1在肝癌中的具体作用知之甚少。

南方医科大学和中国科学技术大学的研究团队通过分析肝癌组织的基因表达情况，发现AKR1D1在肝癌组织中的表达显著低于邻近正常组织。进一步的实验表明，AKR1D1的缺失会加速肝癌的进展，而其过表达则具有抑制肝癌的作用。这一发现首次明确了AKR1D1在肝癌中的抑癌因子角色。

AKR1D1缺失：肠道菌群失调与NK细胞功能抑制

研究团队构建了AKR1D1敲除小鼠模型，发现这些小鼠更容易被诱导发生肝癌，且肿瘤生长速度明显更快。进一步分析发现，AKR1D1缺失导致肠道菌群失调，特别是卵形拟杆菌（B. ovatus）的丰度增加。这种菌群变化引起了胆汁酸代谢的紊乱。

具体来说，卵形拟杆菌会将初级胆汁酸鹅去氧胆酸（CDCA）分解为次级胆汁酸异石胆酸（iso-LCA）。iso-LCA的积累会显著降低转录因子CREB1的磷酸化水平，进而抑制自然杀伤细胞（NK细胞）分泌关键细胞因子（如IFN-γ和TNF-α）的能力，最终削弱NK细胞的抗肿瘤活性。

螺内酯：潜在的治疗靶点

既然iso-LCA的积累是导致NK细胞功能抑制的关键因素，那么如何阻断这一过程呢？研究团队筛选了多种药物，发现螺内酯（一种临床常用的利尿剂）可以竞争性结合iso-LCA对应的胆汁酸受体GPBAR1，从而抑制iso-LCA的促癌作用。

实验结果显示，螺内酯单独使用时就具有一定的抑癌效应，而与PD-1抑制剂联合使用时，效果更为显著。此外，螺内酯在实验中未表现出明显的肾毒性，显示出良好的临床应用潜力。

临床应用前景：从基础研究到治疗新策略

这项研究不仅揭示了胆汁酸代谢异常在肝癌发生发展中的全新机制，还为临床治疗提供了新的靶点。AKR1D1的表达水平可以作为肝癌预后的生物标志物，而螺内酯则有望成为一种新型的免疫治疗辅助药物。

对于临床医生而言，这一发现提醒我们在关注肝癌患者肝脏代谢功能的同时，也要重视肠道菌群的平衡。未来的研究可以进一步探索螺内酯在肝癌治疗中的具体应用方案，以及与其他免疫治疗药物的联合应用效果。

总结

胆汁酸代谢异常在肝癌中的作用机制一直是研究的热点。这项研究通过揭示AKR1D1缺失导致的肠道菌群失调和NK细胞功能抑制，为肝癌的治疗提供了新的靶点和思路。螺内酯作为一种潜在的治疗药物，有望为肝癌患者带来新的希望。如果对这一研究感兴趣，建议阅读原文，以获取更详细的信息。

参考文献

Haoran, Wei., Caixia, Suo., Xuemei, Gu., Shengqi, Shen., Kashuai, Lin., Chuxu, Zhu., Kai, Yan., Zhenhua, Bian., Liang, Chen., Tong, Zhang., Ronghui, Yan., Zhiyi, Yang., Yingxuan, Yu., Zhikun, Li., Rui, Liu., Junming, He., Qiwei, He., Xiuying, Zhong., Weidong, Jia., Chun-Ming, Wong., Zhongjun, Dong., Jie, Cao., Linchong, Sun., Huafeng, Zhang., Ping, Gao.(2025). AKR1D1 suppresses liver cancer progression by promoting bile acid metabolism-mediated NK cell cytotoxicity. Cell Metab, 0(0), 0. doi:10.1016/j.cmet.2025.01.011