【640】1+1＞2”的偶联奇妙，ADC药物锋芒毕露 —— 肺癌患者迎来治疗新希望

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本文介绍抗癌药物--抗体偶联药物（ADC）的发展史，是对民众开展医药科普知识教育的很好教材。不过，不能太复杂。现在仅提取出本人划线部分的一部分，

2025-03-13，19：25 记录，辛药师

提要：

只选择性作用于肿瘤部位，而对正常部位没有影响。这就是所谓神奇“魔法子弹”概念的来源

第一阶段（概念验证）

90年，对ADC药物的概念认识逐渐成熟

1970年代，首次报道将靶向癌胚抗原的抗体和长春地辛偶联形成的ADC药物在人体进行临床试验，

同时期的BR96-Dox，是第一个进入Ⅱ期临床试验--多柔比星。技术的不成熟，由此引发的严重脱靶毒性，失败告终。吉妥珠单抗为例，体内酸环境影响而过早裂解，因而脱靶毒性较高，均一性较差，临床获益有限，且具有致命毒性，最终于2010年退出市场。后给药方案进行优化，仍然差强人意

第二阶段（技术优化）

10年，解决均一性和不稳定的问题

2000年，第一代ADC药物得以问世，但第一代ADC药物存在很多不足，

第三阶段（ADC药物时代）

ADC药物相关技术成熟，新一代ADC药物进入爆发期

2011—2020年间，上市了多款第二代ADC药物，很大程度上解决了第一代ADC药物的均一性差和不稳定的缺陷。但第二代ADC药物技术仍然不够成熟。其脱靶毒性仍不可忽视。

第四阶段（新突破时代）

肺癌ADC药物兴起，靶点新秀开辟新战场

肺癌领域有多种ADC药物处于临床开发阶段，在非小细胞肺癌（NSCLC）领域的主要靶点是滋养层细胞表面抗原2（TROP2）、

结语

ADC药物从概念提出到临床应用再到技术成熟，整整超过100年的探索历程

全文：

【640】1+1＞2”的偶联奇妙，ADC药物锋芒毕露 —— 肺癌患者迎来治疗新希望

作者：中国医学论坛报，2024年9月12日B版

抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADC）也被称之为“魔法子弹”，这个概念是1913年由德国科学家保罗·埃尔利希首次提出，用以描述肿瘤治疗靶向药物递送的理念。与当前立马可进行的联名概念不同，医药领域要实现不同事物的结合，通常是一个漫长且严谨的过程。在制药领域，最容易联想到因为组合在一起而产生全新性质的就是ADC。在还没有精准治疗的时代，人们希望能出现一种神奇药物，可以只选择性作用于肿瘤部位，而对正常部位没有影响。这就是所谓神奇“魔法子弹”概念的来源。ADC药物实现“魔法子弹”的概念，经历了制药界长达百年的努力，才使靶向药物选择性和高活性细胞毒药物杀伤性完成可控结合，将“魔法子弹”的概念变成了现实。近十年来，作为明星药物的ADC改变了多种实体瘤的治疗策略，并在肺癌领域开展了深入探索。

第一阶段（概念验证）

90年，对ADC药物的概念认识逐渐成熟

在1958年，研究中首次出现了学者对于ADC药物概念的验证，当时法国科学家将甲氨蝶呤通过重氮反应偶联至从仓鼠血液提取的γ-免疫球蛋白，并在白血病细胞系中进行了抗肿瘤作用测试。但由于当时抗体来自于动物提取，分离纯化非常困难，因此无法进行进一步的开发和试验。

1970年代，随着单克隆抗体技术的出现，抗体制备问题得到解决，从而产生第一批早期ADC药物。这些ADC药物在临床前试验中观察到能在肿瘤部位的富集，不仅进行了人源肿瘤种植动物模型的研究，而且开始进入临床试验。1983年，加拿大纽芬兰纪念大学的科学家首次报道将靶向癌胚抗原的抗体和长春地辛偶联形成的ADC药物在人体进行临床试验，通过放射性标记和安全性观察证实ADC药物的可行性。美国斯克利普斯研究所的科学家将抗上皮黏附分子（多种实体瘤有表达）抗体KS1/4与甲氨蝶呤和长春碱以不同化学键偶联形成多个ADC药物，并进行临床研究，可惜均止步于I期临床试验。

同时期的BR96-Dox，是第一个进入Ⅱ期临床试验的ADC药物，并显示相比未偶联的多柔比星，BR96-Dox具有完全不同的药代动力学性质。1993年百时美施贵宝公司曾报道BR96-Dox在人肿瘤移植模型中显示出治愈潜力，引起广泛关注。但嵌合抗体的免疫原性和偶联技术的不成熟，由此引发的严重脱靶毒性在很大程度上导致BR96-Dox和其他早期ADC药物一样以失败告终。这些早期ADC药物，对这类药物的概念进行了验证，尤其是在临床前模型中显示出很好的抗肿瘤作用，但却因当时采用的抗体技术（鼠源抗体）和载药（传统化疗）的限制，最终在临床试验中未显示出有意义的应用价值。

第二阶段（技术优化）

10年，解决均一性和不稳定的问题

通过从早期ADC药物的体内外研究中吸取经验，并伴随着技术的发展和进步，2000年，第一代ADC药物得以问世，由此拉开ADC药物应用于临床实践的序幕。但第一代ADC药物存在很多不足，以惠氏（后被辉瑞制药收购）和细胞科技（Celltech，后被优时比收购）的CD22靶向ADC药物——吉妥珠单抗为例，其采用酸敏感性连接子，容易受到体内酸环境影响而过早裂解，因而脱靶毒性较高；并且吉妥珠单抗的均一性较差，其产品中50%的单抗携带载药量的药物抗体比（Drug to Antibody Ratio，DAR）是1-8的混合物，另外还有50%是未偶联任何载药的裸抗体，这些未携带载药的抗体或携带不同量载药的ADC药物会竞争性结合作用靶点而使其疗效降低。这些因素都导致吉妥珠单抗的临床获益有限，且具有致命毒性，最终于2010年退出市场。后来研究人员对吉妥珠单抗的给药方案进行优化，采用低剂量分次给药的策略提高了其疗效和安全性，但总体而言，其表现仍然差强人意。

尽管自新千年吉妥珠单抗上市之后的10年时间内，再没有新的ADC药物上市，但吉妥珠单抗的遭遇，让研发人员意识到ADC药物质量控制的重要性，并将ADC药物研发方向聚焦到提升DAR的均一性和连接子稳定性方面，由此产生新的更加稳定可控的连接子偶联技术，为下一代ADC药物的问世奠定了基础。

第三阶段（ADC药物时代）

ADC药物相关技术成熟，新一代ADC药物进入爆发期

2011—2020年间，全球范围内先后上市了多款第二代ADC药物，很大程度上解决了第一代ADC药物的均一性差和不稳定的缺陷。但第二代ADC药物技术仍然不够成熟。第二代ADC药物连接子大多不可裂解，虽然一定程度上增加了药物的稳定性，但其脱靶毒性仍不可忽视。并且因其在肿瘤细胞中释放的载药复合物携带电荷，难以穿透细胞膜，不具备旁观者效应，这意味着针对异质性肿瘤不能发挥杀伤作用，因而在克服肿瘤异质性耐药方面缺乏疗效。不仅如此，第二代ADC药物的均一性存在提升空间，由于偶联技术和稳定性的限制，形成的是不同DAR和不同位点偶联的混合物，平均DAR范围一般为2~4，这在一定程度上使其抗肿瘤作用较为有限。

由于概念验证和早期技术积累已经完成，并存在明显的优化空间，2018年前后更新一代的ADC药物应运而生。在已上市第二代ADC药物的基础上，新一代ADC药物在多个方面取得突破，成熟的抗体技术、新型载药、更稳定可控的连接子和多样化的偶联技术，同时也有更多的靶点被识别出来。由此，获批上市的ADC药物逐年增多，多个肿瘤治疗领域进入ADC药物时代。

第四阶段（新突破时代）

肺癌ADC药物兴起，靶点新秀开辟新战场

目前，肺癌领域有多种ADC药物处于临床开发阶段，在非小细胞肺癌（NSCLC）领域的主要靶点是滋养层细胞表面抗原2（TROP2）、人表皮生长因子受体2（HER2）和人表皮生长因子受体3（HER3）。

TROP2是一种参与钙信号转导的跨膜糖蛋白，在多种肿瘤类型中表达，在NSCLC的高表达率在64%~75%，被视作NSCLC中ADC的理想靶点。TROP2与多种细胞信号传导途径有关，包括细胞内钙转导、MAPK信号传导途径、RAF、NF-κB和Cyclin D/E等。癌细胞中TROP2上调的原因尚不清楚，但据推测，TROP2对细胞增殖和侵袭具有关键的调节作用，这意味着过表达将导致选择性肿瘤进展。事实上，临床前数据表明，TROP2过表达刺激肿瘤生长，而TROP2敲低抑制肿瘤生长。总之，因为信号转导机制尚未完全阐明，并且在多种实体肿瘤中高表达，TROP2成为开发ADC的新靶点。

HER2是一种跨膜糖蛋白受体，参与细胞的生长、分化、迁移和存活。它的改变，包括突变、扩增和过表达是导致NSCLC的主要影响因素之一。中国NSCLC患者中HER2基因突变类型占比约为2%~4%，HER2外显子20插入是最常见的突变类型。HER2异常与乳腺癌、胃癌、肺癌等多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。HER2突变和扩增也是接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗的NSCLC患者获得性耐药的机制之一。目前新一代ADC药物已经获得美国食品与药物管理局和欧洲药品管理局批准，用于既往接受过治疗的HER2突变、不可切除或转移性NSCLC患者。

HER3在多种实体瘤中表达，据统计，大约15%~50%的NSCLC患者携带表皮生长因子受体（EGFR）突变，其中大约83%表达HER3蛋白。HER3是受体酪氨酸激酶EGFR家族的成员之一，与异常细胞增殖和存活相关，可能与转移发生率增加、生存率降低和对标准治疗的耐药性有关。由于HER3激酶活性受损且在肿瘤中的表达相对较低，在过去30年来，靶向HER3的药物鲜有突破。但靶向HER3的ADC药物能够与HER3结合并输送到溶酶体，上调肿瘤细胞中的溶酶体酶，从而导致肿瘤细胞死亡，尤其是对于EGFR耐药NSCLC患者具有可喜的疗效和安全性

结语

ADC药物从概念提出到临床应用再到技术成熟，整整超过100年的探索历程，期间抗体制备纯化、蛋白质工程、药物化学、蛋白质分析表征等各项相关领域取得长足发展，为ADC药物的发展提供技术支持。“1+1＞2”的美好设想，ADC药物领域的几代科学家用科学技术累计的方式走过了百年历程，如今终于成为制药行业竞相追逐的领域。而ADC药物的到来使得肺癌的治疗朝着更加精准化的方向迈进。期待越来越多的新靶点和新型偶联物被挖掘和发现，不断推动肺癌治疗精准化，为提高肺癌患者生存率添砖加瓦！ （中国医学论坛报 贺鹏 整理）

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