肾功能不全药物剂量applied therapeutics 10th

许多药物的药代动力学和药效学在肾功能受损（如肾小球滤过率下降）或正在接受血液透析的患者中会发生改变。

案例33 - 1（问题1、2），

案例33 - 2（问题1），

案例33 - 3（问题1、3），

案例33 - 4（问题1、2），

案例33 - 5（问题1、4），

案例33 - 8（问题1 - 4），

案例33 - 9（问题1）

2. 临床医生应了解在肾功能不全时需要调整剂量的药物，以避免药物不良事件和患者预后不良。

案例33 - 1（问题1、2），

案例33 - 3（问题1、3），

案例33 - 4（问题1），

案例33 - 5（问题1、4），

案例33 - 9（问题1）

3. 经肾脏清除的药物剂量应根据患者的肾功能（如肌酐清除率）进行调整。初始剂量可根据药品制造商的处方信息、已发布的指南或文献来确定。

案例33 - 1（问题1），

案例33 - 3（问题3），

案例33 - 4（问题1），

案例33 - 5（问题1、4），

案例33 - 9（问题1）

4. 许多药物的治疗窗较窄（能达到预期疗效的药物浓度范围），亚治疗水平可能无效，而浓度升高则可能引发不良事件。应进行血清药物浓度监测以达到预期的目标浓度。

案例33 - 1（问题2、3），

案例33 - 5（问题2），

案例33 - 7（问题1），

案例33 - 8（问题3）

5. 肾脏替代治疗（如血液透析、连续性静脉 - 静脉血液滤过）对药物的体外清除有显著影响。临床医生应了解肾脏替代治疗的方法及其对药物剂量的影响。

案例33 - 1（问题5 - 8），

案例33 - 2（问题1、2），

案例33 - 3（问题1、4），

案例33 - 5（问题3、4），

案例33 - 6（问题1）

6. 肾衰竭患者的药物生物转化可能会发生改变。活性或有毒代谢产物可能在肾衰竭患者体内蓄积，从而导致不良反应。在肾衰竭的情况下，稀释剂等辅料也可能蓄积，从而导致毒性。

案例33 - 3（问题2），

案例33 - 8（问题1 - 3）

**基本原则**

为肾功能受损患者制定特定的药物治疗方案非常重要。如果不仔细调整这些患者所用特定药物的剂量并进行治疗药物监测，药物或有毒代谢产物可能会蓄积，从而导致严重的不良反应。许多患者同时接受多种药物治疗，这就更需要注意剂量调整。

除了药物消除发生改变外，与肾脏疾病相关的许多其他因素也会通过改变药物的药代动力学特征和药效学效应，使患者易出现潜在的药物毒性。例如，与尿毒症相关的生理变化会改变药物的吸收、蛋白结合、分布或消除。这些生理影响会改变药物在血浆或血液中以及在作用靶点组织部位的浓度，从而影响药物的疗效和毒性。

关于肾脏疾病对药物药效学（即相对于药物浓度产生的药理或毒理效应）的影响，人们了解得较少。肾脏疾病患者可能对某些药物更敏感，且药物不良反应的发生频率更高。

**肾衰竭对药物处置的影响**

**生物利用度**

尽管有几个因素可能会影响肾病患者的药物吸收，但描述生物利用度改变的数据有限。例如，尿毒症患者可能会因恶心、呕吐、腹泻、胃炎和胃肠道水肿（后者是肾病综合征的并发症）而影响药物吸收。尿毒症相关的神经病变会改变胃肠蠕动以及胃排空时间。尿毒症还会增加胃内氨含量，导致胃内pH值升高，这可能会影响硫酸亚铁或其他需要酸性环境才能吸收的药物的生物利用度。同样，肾衰竭患者为缓解胃肠道症状和高磷血症而使用的含钙抗酸剂会中和胃中的盐酸，提高胃内pH值。终末期肾病患者常服用司维拉姆和碳酸镧等口服磷结合剂，这会影响其他药物的吸收。

口服药物的生物利用度还取决于药物经首过（体循环前）代谢被消除的程度。研究发现，肾病患者口服普萘洛尔的首过肝脏代谢减少，从而导致生物利用度增加。然而，后续研究将肾衰竭患者中观察到的普萘洛尔浓度升高归因于血与血浆比例的显著增加。肠道P - 糖蛋白活性也可能降低。在肾脏疾病中生物利用度增加的其他药物包括氯唑西林、丙氧芬、双氢可待因、恩卡尼和齐多夫定（AZT）。例如，肾功能受损患者的双氢可待因浓度 - 时间曲线下面积增加了70%。

**蛋白结合与分布容积**

药物发挥药理作用的程度与可分布到靶组织的游离或未结合药物的量有关。肾衰竭患者的血浆蛋白结合常常发生改变，这会增加未结合药物的量。临床上，这对于蛋白结合率高的酸性药物（>80%）最为重要，而在肾脏疾病中，碱性药物的结合通常不变或可能降低。受影响药物的蛋白结合减少会导致药物的游离分数增加、表观分布容积（Vd）增大，对于低提取率的药物，血浆清除率（Cl）也会升高。然而，Vd和清除率同时增加会使这些药物的消除半衰期（t1/2）几乎没有变化。或者，高提取率药物的Vd可能增加，而清除率却没有相应变化。在这种情况下，根据以下关系式，t1/2会增加，其中Kd是药物的消除速率常数：

Kd = Cl/Vd（式33 - 1）

t1/2 = 0.693×Vd/Cl（式33 - 2）

在肾衰竭患者中，尿毒症毒素的蓄积也可能改变蛋白结合。当高蛋白结合药物的游离分数发生变化时，还必须考虑对药物总浓度的解读。即，

表33 - 1肾衰竭患者中酸性药物的血浆蛋白结合率（%）

|药物|正常肾功能|肾衰竭|

|----|----|----|

|头孢唑林|85|69|

|头孢西丁|73|25|

|氯贝丁酯|97|91|

|二氮嗪|94|84|

|呋塞米|96|94|

|戊巴比妥|66|59|

|苯妥英|88 - 93|74 - 84|

|水杨酸盐|87 - 97|74 - 84|

|磺胺甲噁唑|66|42|

|丙戊酸|92|77|

|华法林|99|98|

随着游离分数的增加，发挥预期药理作用所需的药物总浓度低于正常情况。

低白蛋白血症是肾衰竭的常见并发症。由于酸性药物而非碱性药物与白蛋白结合，肾衰竭患者中酸性药物的蛋白结合往往会发生改变（表33 - 1）。尿毒症患者会蓄积酸性副产物，这些副产物可能会抑制结合或使酸性药物从白蛋白结合位点上被置换下来。血液透析去除尿毒症副产物后蛋白结合得到改善，这证明了这一点。最后，肾脏疾病会改变白蛋白的结构构象，这可能会减少药物结合位点的数量或亲和力。研究表明，健康人与尿毒症患者的白蛋白氨基酸组成存在差异。抗惊厥药苯妥英是肾脏疾病中蛋白结合发生改变的药物的典型例子。这将在本章后面更详细地讨论。

肾脏疾病会改变各种药物的Vd。Vd或“表观分布容积”是指如果药物在体内各处的浓度与血浆中浓度相同，那么容纳体内药物总量所需的“容积”或隔室大小。苯妥英等高蛋白结合药物的血浆蛋白结合减少会导致表观Vd增加。

蛋白结合率不高的药物（如庆大霉素、异烟肼）在肾脏疾病中其Vd几乎没有变化。地高辛是一个独特的例外，在肾脏疾病中其Vd会降低。这归因于心肌组织对地高辛的摄取减少，导致心肌或组织与血清的浓度比降低。

**消除**

肾脏疾病对药物消除的影响程度取决于通常以原形经尿液排泄的药物量以及肾脏受损的程度。随着肾脏疾病的进展，肾脏排泄尿毒症毒素的能力下降。因此，排泄某些经肾脏排泄的药物的能力也会下降。如果不根据患者的肾功能不全程度调整这些药物的剂量，这些药物就会蓄积，可能导致药理作用增强和毒性增加。

肾脏主要通过滤过或主动分泌来消除药物。决定药物能否被滤过的特性包括其对蛋白结合的亲和力及其分子量。蛋白结合率低或在肾脏疾病中从蛋白质上被置换下来的药物（如苯妥英）更容易被滤过。分子量高（>20,000 Da）的分子由于体积大而不易被滤过。肾脏疾病如何选择性地改变特定药物的肾小球滤过或肾小管分泌过程的原因......

药物的情况尚未完全明确。肾脏疾病患者中药物经肾脏的清除通常可通过测量肾脏清除肌酐等物质的能力（即肌酐清除率[CrCl]）来估算（见第30章，急性肾损伤）。

有机阴离子转运体（OATs）主要存在于肾小管的基底外侧膜。OATs有助于将小的有机阴离子摄取到肾小管细胞中。急性肾损伤导致的OAT活性降低会减少甲氨蝶呤、非甾体抗炎药和乙酰水杨酸等多种药物的肾分泌。

肾脏疾病对主要经肝脏代谢的药物的清除也可能有重要影响。诸如羟基化和葡萄糖醛酸化等代谢过程通常会产生无活性、极性更强且可经肾脏清除的化合物。一些药物（如哌替啶、吗啡、普鲁卡因胺）的代谢产物具有药理活性或毒性。在肾脏疾病患者中，这些代谢产物可能会积聚，导致药理活性增强和出现不良反应。例如，在肾脏疾病中观察到的中枢神经系统（CNS）毒性就归因于吗啡代谢产物吗啡-6-葡萄糖醛酸的积聚。因此，对于肾功能受损的患者，有必要谨慎调整这些药物的剂量或避免使用。在肾组织中已发现代谢酶，其可能在某些此类药物的代谢中发挥作用。例如，肾功能受损患者中药物（如阿昔洛韦）的非肾清除率下降，据信这是由“肾脏”代谢减少所致。

还应考虑用于配制药物的赋形剂。例如，伊曲康唑和伏立康唑的药代动力学在肾功能障碍的情况下无明显改变。然而，伊曲康唑和伏立康唑的肠胃外制剂含有增溶剂β -环糊精，其通常可通过肾小球滤过快速清除，但在肾功能受损患者中可能会积聚，导致胃肠道紊乱。

**透析对药物的清除**

在对接受透析的患者使用药物时，必须考虑透析对特定药物清除的影响。患者可能需要在透析后补充药物剂量或调整剂量以维持药物治疗浓度。在某些药物过量的情况下，也可启动透析以加速药物从体内清除。

在使用透析处理药物过量时，患者可能会对与药物透析无关的因素产生临床反应。例如，血浆浓度下降可能是由于肝脏代谢或肾脏排泄等药物清除过程同时发生，这与透析过程本身无关。此外，临床改善可能是由于透析清除了活性代谢产物而非母体化合物。应查阅原始文献以确定是否有关于透析清除药物能力的相关信息。然而，将文献中的数据应用于特定临床情况往往很困难，且关于特定药物透析的信息可能有限。原始文献中的个案报告很少提供定量信息。透析的有效性通常基于临床阳性结果，而非血浆和透析液中药物浓度的客观测量。

在将原始文献中的信息应用于特定患者时，必须考虑透析器的具体情况（如机器类型、膜表面积、孔径以及血液和透析液流速）（见第32章，肾透析）。此外，还应适当评估文献中病例报告的患者特定信息（如药物摄入时间、肝肾功能）。还应考虑用于计算透析清除率的方法。此外，临床研究人员通常使用透析前和透析后的血清药物浓度来估计药物的可透析性，而不考虑药物代谢和排泄对药物清除的影响。

**药物的特性**

药物的物理和化学特性可用于预测透析对药物清除的效果。低分子量（MW）化合物更容易通过常规血液透析程序进行透析，因为它们更容易通过透析膜。使用铜仿透析膜时，分子量为500或更小的化合物比高分子量的化合物（如万古霉素，分子量约为1400）更有可能被显著透析。较新的使用聚砜膜的高通量透析器能更有效地清除大的化合物（见高通量血液透析部分，以及第32章，肾透析）。此外，水溶性药物比脂溶性化合物更容易通过透析清除。

药代动力学特性（如分布容积[Vd]、蛋白结合）也会影响药物的可透析性。分布容积大且广泛分布于外周组织的药物在血浆中含量极少，因此不会被透析大量清除。对于高度脂溶性的药物，如地高辛（Vd = 300 - 500 L）和胺碘酮（Vd = 60 L/kg），情况尤其如此。此外，高度蛋白结合的药物，如华法林（99%）和头孢曲松（83% - 96%），不会被透析显著清除，因为大的蛋白 - 药物复合物无法通过透析膜。

由于清除率具有相加性，应结合透析清除率来考虑药物的肝脏及其他非肾血浆清除率。只有当透析清除率对患者自身的清除率有显著的相加作用时，药物清除才会增强。例如，在严重肾脏疾病患者中，齐多夫定（AZT）的非肾血浆清除率较高（约1200 mL/分钟）。因此，尽管血液透析清除率为63 mL/分钟，但透析对齐多夫定总清除的贡献可忽略不计。

**高通量血液透析**

与传统方法相比，高通量血液透析使用更高的血液和透析液流速。高通量透析效率的提高以及聚砜膜更大的孔径使得小分子和中等分子量的化合物（如万古霉素）能够被部分清除。庆大霉素和膦甲酸钠等可通过常规透析清除的药物，也能被高通量血液透析有效清除。在许多情况下，由于使用了更高的血流速度，高通量透析过程中清除的药物净量比常规透析时更多。其主要区别在于与常规透析相比，高通量透析效率更高，且能够清除更大分子量的药物。

**持续性非卧床腹膜透析**

持续性非卧床腹膜透析（CAPD）利用患者的腹膜作为透析膜。接受CAPD的患者通过插入腹膜腔的导管注入透析液，透析液在腹腔内停留数小时。积聚的液体和尿毒症副产物从血液扩散到透析液中，每4到8小时更换一次透析液（见第32章，肾透析）。在进行CAPD的患者中，一些药物（如抗生素）可通过直接添加到透析液中进行腹腔内给药。这对于患有腹膜炎且需要高腹腔内浓度抗菌药物来治疗感染的患者尤其有用。在腹腔内给药（如氨基糖苷类药物）后，血浆和腹腔内药物浓度最终会达到平衡。尽管这些药物会从腹膜液中被全身吸收，但腹膜透析（PD）通常在清除血浆中的药物方面效率不高。由于CAPD对大多数药物的总体清除贡献不大，进行该操作的患者不一定需要调整剂量。

**连续性肾脏替代治疗**

有关连续性肾脏替代治疗模式的讲解演示文稿，请访问 http://thepoint.lww.com/AT10e 。

连续性静静脉血液滤过（CVVH）是一种用于肾衰竭危重症患者的连续性肾脏替代治疗（CRRT）形式。CRRT通常适用于因血流动力学不稳定而无法耐受血液透析的患者。与血液透析一样，该过程可从血液中清除液体、电解质以及低分子量和中等分子量的分子。利用由半透膜制成的中空纤维，水和溶质在静水压作用下被过滤。可在回路中添加逆流透析液以提高溶质清除率（连续性静静脉血液透析滤过）。

关于CVVH对药物清除的影响，相关数据有限。具有高筛过系数（药物通过半透膜的通透性）的药物，如氨基糖苷类、头孢他啶、万古霉素和普鲁卡因胺，很容易被CVVH清除。由于所用膜、血流速度、超滤率、透析液流速以及与间歇性血液透析相比该过程的连续性等方面存在差异，关于血液透析对药物清除的数据不能外推到CVVH。可根据特定药物的药理学特性估算CVVH清除率，以确定合适的给药方案（见病例33 - 1，问题8）。

**血液灌流**

血液灌流是另一种药物清除方法，可用于在药物过量的情况下促进药物清除。在血液灌流过程中，血液通过装有吸附材料（如活性炭或树脂）的柱子以结合毒素和药物。血液灌流对于清除血液透析无法有效清除的高分子量化合物或高度蛋白结合的药物特别有用。当血液通过吸附柱时，大分子化合物和药物 - 蛋白复合物会被吸附到高表面积的树脂上。血液灌流也可用于清除血液透析不易清除的脂溶性药物。脂溶性药物通常分布容积大。血液灌流对药物的清除价值有限，因为这些亲脂性化合物大量存在于外周组织中。

**药物动力学与肾脏疾病**

很少有研究调查肾脏疾病患者中药物的药效学。临床观察报告称，肾脏疾病患者对各种药物更敏感。例如，在肾衰竭患者中，吗啡会增加神经抑制作用。吗啡增强尿毒症对中枢神经系统抑制作用的能力可能是由于血脑屏障通透性改变，导致中枢神经系统中吗啡和吗啡 - 6 - 葡萄糖醛酸的水平升高。

尿毒症中药物反应改变的另一个例子是硝苯地平，在未结合血浆浓度相似的情况下，它在肾脏疾病患者中的降压作用增强。对照组和严重肾衰竭患者舒张压的平均最大效应变化分别为12%和29%。因此，由于药物效应的改变而非药代动力学的改变，肾脏疾病患者需要调整硝苯地平的剂量。

华法林的药代动力学在肾衰竭时无明显改变。然而，接受华法林治疗的肾衰竭患者出血并发症的发生率较高，这可能是由于尿毒症导致的血小板功能障碍以及同时使用的药物之间的相互作用。

**肾衰竭时特定药物的药代动力学和药效学**

**头孢他啶**

**剂量调整：需考虑的因素**

**病例33 - 1**

**问题1**：G.G.，一名31岁、体重70 kg的女性，有3年系统性红斑狼疮病史，因5天的疲劳、虚弱、恶心以及面部皮疹加重和40℃发热就诊于急诊科（ED）。在此次急性发作前，她的系统性红斑狼疮得到了适度控制。她入院时的实验室检查显示以下相关值：

钾（K），6.0 mEq/L

钠（Na），142 mEq/L

血清肌酐（SCr），3.4 mg/dL

血尿素氮（BUN），38 mg/dL

全血细胞计数显示血细胞比容为32%，血红蛋白为9.2 g/dL。血小板计数为50,000/μL，红细胞沉降率为35 mm/小时。体格检查显示血压为136/92 mmHg，有2级足背水肿。开始以1.5 mg/kg/天的剂量使用泼尼松。

住院两周后，G.G.的病情恶化并出现败血症迹象。从她的尿液中培养出铜绿假单胞菌。开始以每8小时1 g的剂量使用头孢他啶进行治疗，这是肾功能良好患者常用的剂量。考虑到G.G.的肾功能保持稳定，且她的肌酐清除率估计为27 mL/分钟，在调整她的剂量之前应考虑哪些因素？G.G.合适的头孢他啶剂量是多少？

在调整任何药物的剂量之前，应确定其消除途径。一般来说，肾功能损害对药物消除的影响程度取决于药物以原形经肾脏排泄的百分比。因此，在肾功能受损的情况下，大多数主要经肾脏清除的药物的消除会减少。对于许多依赖肾脏进行消除的药物，已经建立了一些肾功能指标（如CrCl）与药物消除参数（如血浆清除率或半衰期）之间的关系，以帮助临床医生确定肾脏疾病患者合适的剂量调整。

相比之下，主要通过非肾机制（如肝脏代谢）消除的药物在肾脏疾病患者中的清除率没有明显改变。然而，一些药物具有水溶性代谢产物，这些代谢产物具有药理活性或潜在毒性，在肾功能障碍时可能会积聚，因此需要调整剂量或完全避免使用该药物（如哌替啶；见病例33 - 8，问题1）。

在肾组织中也发现了具有代谢能力的酶，这可能导致肾脏在某些药物的代谢中发挥有限的作用（见病例33 - 3，问题2）。这种消除途径的临床重要性尚不清楚。

另一个需要考虑的重要因素是给定药物的“治疗窗”，即被认为最有效的药物浓度范围。低于此范围的药物浓度通常无治疗效果，而高于此范围的浓度会导致更高的不良反应发生率。对于治疗窗宽的药物，毒性浓度和治疗浓度之间的差异很大。尽管许多主要经肾脏清除的药物在肾功能障碍患者中可能需要调整剂量，但对于治疗窗大的药物，可能不需要大幅减少剂量，特别是如果药物的不良反应（如氟康唑）相对较轻。这与主要经肾脏清除且治疗窗窄的药物（如氨基糖苷类、万古霉素或膦甲酸钠）形成对比。对于这些药物，毒性血浆浓度非常接近治疗药物浓度，剂量调整的余地很小。

头孢他啶是一种对大多数铜绿假单胞菌菌株具有良好活性的头孢菌素。与大多数头孢菌素一样，头孢他啶主要经肾脏清除，非肾或肝脏清除很少。头孢他啶的清除率与以mL/分钟为单位的CrCl之间的相关性由以下公式表示³⁷：

Cl头孢他啶（mL/分钟）=(0.95)(CrCl)+6.59（公式33 - 3）

使用公式33 - 3，G.G.的头孢他啶清除率估计为32 mL/分钟，而正常平均清除率约为100 mL/分钟。由于她的药物清除率约为正常的三分之一，她需要的日剂量约为正常剂量的三分之一（即每24小时1 g）。与其他头孢菌素一样，头孢他啶的治疗窗很宽³⁸。如果不将剂量从每8小时1 g的正常剂量降低，虽然可能是安全的，但可能会导致头孢他啶积聚，使G.G.易出现与β - 内酰胺类抗生素血浆毒性水平相关的癫痫发作和其他不良反应³⁹，⁴⁰。这与必须根据具体药代动力学计算来确定剂量的氨基糖苷类药物形成对比。因此，对于头孢他啶可以进行更通用或经验性的剂量调整。

**氨基糖苷类**

**病例33 - 1，问题2**：G.G.的医疗团队认为有必要添加一种氨基糖苷类抗生素来治疗她的感染。考虑到她的肾功能保持稳定，G.G.的庆大霉素应如何给药？改变这种药物的剂量还是给药间隔更好？

**改变剂量与改变给药间隔**

氨基糖苷类（如妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星）可有效治疗由铜绿假单胞菌等革兰氏阴性菌引起的严重全身性感染。然而，与头孢菌素和青霉素不同，氨基糖苷类的治疗窗相对较窄。利用药代动力学原理，可以设计出能产生特定血药峰浓度和谷浓度的给药方案。血药峰浓度（Cp峰）（如庆大霉素或妥布霉素5 - 8 mg/L）与治疗效果相关性最佳，而毒性往往与升高的谷浓度（Cp谷）相关，这反映了药物长时间处于高浓度状态。为了将毒性风险降至最低，谷浓度应保持在2 mg/L以下。在肾功能正常的患者中，通常在每8小时给予标准剂量（如1.5 mg/kg）后可达到这些目标血药氨基糖苷类浓度。通常在达到稳态后（一般在24小时内）测量峰浓度和谷浓度⁴¹⁻⁴⁴。

现在许多临床医生对肾功能正常的患者采用氨基糖苷类每日一次给药（如每24小时5 mg/kg），以尽量减少氨基糖苷类的积聚和肾毒性。该方案的依据是氨基糖苷类的浓度依赖性杀菌作用和抗生素后效应。然而，对于晚期肾功能损害患者，不推荐这种方法。当采用每日一次给药时，峰浓度的参考价值较小；然而，应监测谷浓度，目标是低于检测限（<1 mg/L）。以下关于肾功能损害时氨基糖苷类药物给药的讨论基于传统的每8小时给药方案。

氨基糖苷类几乎完全经肾脏清除；因此，这些药物的清除率基本等于肾小球滤过率（GFR）。庆大霉素和妥布霉素的药代动力学特性相似。肌酐清除率（CrCl，作为GFR的替代指标）与庆大霉素的总体清除率之间也存在密切相关性。随着肾功能恶化，必须调整氨基糖苷类药物的剂量以达到所需的血药峰浓度和谷浓度。在肾功能不全时，若不适当调整氨基糖苷类药物的剂量，可能会导致药物血浆浓度过高，从而导致耳毒性和肾毒性。

在许多情况下，可通过延长给药间隔而非简单地减少剂量来调整氨基糖苷类药物的剂量。这既能维持足够的血药峰浓度以确保疗效，又能在给药间隔期间有足够的清除，使谷浓度低于2 mg/L。调整给药间隔与减少剂量的优缺点总结在表33 - 2中。图33 - 1显示了在像G.G.这样肾功能为正常30%的患者中增加给药间隔的效果。尽管这是调整氨基糖苷类药物剂量的首选方法，但对于许多其他在肾脏疾病中需要调整剂量的药物，简单地减少剂量就足够了。常用的药物参考资料，如《事实与比较》，可用于肾衰竭患者用药的剂量指导⁴⁵。

**确定合适的剂量**

已经开发出多种方法来确定患者合适的氨基糖苷类药物剂量⁴⁶。一种方法是……

贝叶斯预测，即将从个体患者获得的药代动力学数据与群体参数相结合。最初，使用的剂量是基于根据血清肌酐（SCr）升高等特征调整后的群体参数值。在特定时间（例如，测定峰浓度和谷浓度时）测量个体患者的药物浓度，并将这些浓度与群体数据的预期值进行比较。随后，利用贝叶斯定理得出个体化的药代动力学参数估计值，以计算出更适合患者的给药方案。47

由于氨基糖苷类药物的药代动力学参数在患者间存在很大差异，且这些药物的治疗指数较窄，因此应根据药代动力学原理（如贝叶斯计算或本章后面所述的方法）以及针对该患者的血浆浓度来调整剂量。

**针对患者的方法**

索丘克等人开发了一种根据患者体型和估算的肌酐清除率（CrCl）得出患者特异性的表观分布容积（Vd）和清除率估计值的方法。43 这些参数可用于计算针对患者G.G.的特定剂量，以产生所需的庆大霉素峰浓度和谷浓度。如果已知庆大霉素的稳态血清浓度，则可用于计算更具特异性的参数。在开始庆大霉素治疗时，应首先根据群体值估算药代动力学参数。

庆大霉素的清除率（Cl gent）可根据患者G.G.的肌酐清除率来计算。使用科克罗夫特 - 高尔特方程，48 肌酐清除率可按以下方式估算：

男性肌酐清除率（CrCl）计算公式为：

CrCl（男性）=$\frac{(140 - 年龄)\times(理想体重)}{血清肌酐\times72}$ （公式33 - 4）

女性肌酐清除率（CrCl）计算公式为：

CrCl（女性）=$\frac{(140 - 年龄)\times(理想体重)}{血清肌酐\times72}\times0.85$ （公式33 - 5）

其中，理想体重（IBW）的单位为千克，年龄的单位为岁，血清肌酐（SCr）的单位为毫克/分升。

患者G.G.的血清肌酐为3.4毫克/分升，理想体重为70千克，年龄为31岁，其估算的肌酐清除率为27毫升/分钟。

实际上，通常认为庆大霉素的清除率（Cl gent）与肌酐清除率相等。因此，Cl gent也约为27毫升/分钟，即1.6升/小时。在肾功能正常或受损的患者中，庆大霉素的表观分布容积（Vd gent）约为0.25升/千克。43,48,49

在肥胖患者或有液体超负荷的患者中，庆大霉素的表观分布容积会有所不同。尽管患者G.G.确实有一些液体潴留，但程度较轻，对其庆大霉素的表观分布容积不应有显著影响。因此，患者G.G.的庆大霉素表观分布容积如下：

Vd gent =（0.25升/千克）×（体重）

=（0.25升/千克）×（70千克） （公式33 - 6）

= 17.5升

庆大霉素的负荷剂量（LD gent）可使用以下公式确定：

LD gent =（Vd gent）×（期望的血药峰浓度） （公式33 - 7）

对于由假单胞菌属引起的感染，期望的峰浓度约为6 - 8毫克/升：

LD gent =（17.5升）×（7毫克/升）

= 122.5毫克，四舍五入为120毫克 （公式33 - 8）

利用庆大霉素的清除率（Cl gent）和表观分布容积（Vd gent），可按如下方式估算庆大霉素的消除速率常数（Kd）和半衰期。对于氨基糖苷类药物，给药间隔（τ）通过将半衰期加倍来确定，因为在两个半衰期结束时，75%的药物将被清除。这通常会使谷浓度达到低于2毫克/升的期望值。因此，庆大霉素应至少每16小时给药一次。为方便起见，可采用24小时的给药间隔，这也能达到期望的谷浓度。

庆大霉素通常输注30分钟。为测定庆大霉素的峰浓度，应在输注结束30分钟后采集血清样本。由于患者G.G.中庆大霉素的估算消除半衰期（7.6小时）远长于输注时间（0.5小时），因此可使用静脉推注模型来计算合适的维持剂量。

为达到7毫克/升的峰浓度，可使用以下公式：

肾脏通过调节水、电解质和代谢产物的排泄，在维持体内平衡方面发挥着至关重要的作用。此外，肾脏是许多药物排泄的主要途径。在肾衰竭患者中，许多药物可能会出现药代动力学变化，如生物利用度、蛋白结合率、药物分布和消除的改变。在这类患者群体中，也可能出现药效学变化，如对药物的敏感性或反应改变。肾脏替代疗法，如血液透析、持续性非卧床腹膜透析（CAPD）和连续性静脉 - 静脉血液滤过（CVVH），也有助于清除药物中的液体、电解质和代谢产物。临床试验数据为了解肾衰竭患者的药物处置情况提供了有价值的信息。在适当的时候，应应用药代动力学原理来确定肾衰竭患者的最佳药物剂量。