围产期与儿科药理学的特殊方面Basic & Clinical Pharmacology, 14th Edition

围产期与儿科药理学的特殊方面

药物对胎儿和新生儿的影响基于本书第1 - 4章所阐述的一般原则。然而，这些药理学规律起作用的生理环境在孕妇和快速发育的婴儿中是不同的。目前，这些患者中起作用的特殊药代动力学因素已开始被了解，而关于药效学差异（例如，受体特性和反应）的信息仍不完整。

**妊娠期的药物治疗**

**药代动力学**

孕妇服用的大多数药物都能穿过胎盘，使发育中的胚胎和胎儿暴露于药物的药理作用和致畸作用之下。影响胎盘药物转运和药物对胎儿作用的关键因素包括以下几点：

1. 药物的理化性质；

2. 药物穿过胎盘的速率和到达胎儿的药量；

3. 药物暴露的持续时间；

4. 在不同胎儿组织中的分布特点；

5. 暴露于药物时胎盘和胎儿的发育阶段；

6. 联合用药的效果。

**A. 脂溶性**

与其他生物膜一样，药物通过胎盘取决于其脂溶性和离子化程度。亲脂性药物往往容易通过胎盘扩散并进入胎儿循环。例如，硫喷妥钠是一种常用于剖宫产的药物，它几乎能立即穿过胎盘，可导致新生儿镇静或呼吸暂停。高度离子化的药物，如同样用于剖宫产的琥珀酰胆碱和筒箭毒碱，穿过胎盘的速度较慢，在胎儿体内的浓度很低。胎盘对极性化合物的不透性是相对的，而非绝对的。如果母体 - 胎儿浓度梯度足够高，极性化合物就能以可测量的量穿过胎盘。水杨酸在生理pH值下几乎完全离子化，但它能迅速穿过胎盘。这是因为少量未离子化的水杨酸具有高度脂溶性。

**B. 分子大小和pH值**

药物的分子量也会影响药物穿过胎盘的转运速率和转运量。分子量在250 - 500的药物，根据其脂溶性和离子化程度，能够轻易穿过胎盘；分子量在500 - 1000的药物穿过胎盘较为困难；而分子量大于1000的药物则很难穿过。这一特性的一个重要临床应用是选择肝素作为孕妇的抗凝剂。由于肝素是一种非常大的（且具有极性的）分子，它无法穿过胎盘。与华法林不同，华法林具有致畸性，在妊娠早期甚至更晚（因为大脑仍在发育）都应避免使用，而肝素可安全地用于需要抗凝的孕妇。然而，胎盘含有药物转运体，能够将较大的分子转运至胎儿。例如，多种母体抗体可以穿过胎盘，并可能导致胎儿发病，如在Rh血型不合的情况下。从妊娠中期开始，胎盘会发育出转运体，使免疫球蛋白尽管分子量大也能从母体穿过到胎儿。这具有重要的临床意义，因为越来越多的生物制剂（如抗肿瘤坏死因子疗法）已被证明能穿过胎盘。除了在脐血中检测到生物制剂外，还报道过严重的新生儿中性粒细胞减少症和胎儿卡介苗（BCG）播散的病例。随着越来越多的婴儿在子宫内暴露于免疫球蛋白生物制剂，有必要解决给这些婴儿接种疫苗所面临的挑战。

由于母体血液的pH值为7.4，而胎儿血液的pH值为7.3，pKa高于7.4的碱性药物在胎儿体内会更多地离子化，导致离子捕获，因此胎儿体内的药物水平会更高（见第1章，弱酸和弱碱的离子化）。

**C. 胎盘转运体**

在过去十年中，在胎盘中发现了许多药物转运体，人们也越来越认识到它们对药物转运至胎儿的影响。例如，由MDR1基因编码的P - 糖蛋白转运体将包括抗癌药物（如长春碱、阿霉素）和其他药物在内的多种药物泵回母体循环。同样，作为P - 糖蛋白底物的病毒蛋白酶抑制剂在胎儿体内的浓度也很低，这种效应可能会增加母亲将HIV垂直传播给胎儿的风险。与母亲相比，降糖药格列本脲在胎儿血浆中的水平较低。最近的研究表明，这种药物通过位于胎盘刷状缘膜的BCRP转运体以及MRP3转运体从胎儿循环中被排出。此外，格列本脲在母体中的蛋白结合率极高（> 98.8%），这也导致与母体浓度相比，胎儿体内的药物水平较低。

**D. 蛋白结合**

药物与血浆蛋白（特别是白蛋白）的结合程度也可能影响转运速率和转运量。然而，如果一种化合物具有高度脂溶性（例如，某些麻醉气体），它就不会受到蛋白结合的很大影响。这些脂溶性较高的药物的转运及其整体平衡速率更依赖于（并与）胎盘血流量成正比。这是因为脂溶性很高的药物穿过胎盘膜的速度非常快，以至于它们的整体平衡速率并不取决于两侧游离药物浓度是否相等。如果一种药物脂溶性差且离子化，其转运速度就会很慢，并且可能会因其与母体血浆蛋白的结合而受到阻碍。不同的蛋白结合情况也很重要，因为由于胎儿蛋白质的结合亲和力较低，一些药物在母体血浆中的蛋白结合率比在胎儿血浆中更高。磺胺类药物、巴比妥类药物、苯妥英和局部麻醉剂都有这种情况。

**E. 胎盘和胎儿的药物代谢**

有两种机制有助于保护胎儿免受母体循环中药物的影响：

1. 胎盘本身既作为半透膜屏障，又作为一些通过它的药物的代谢场所发挥作用。已证明胎盘组织中会发生几种不同类型的芳香族氧化反应（如羟基化、N - 脱烷基化、去甲基化）。戊巴比妥就是以这种方式被氧化的。相反，胎盘的代谢能力也有可能导致产生有毒代谢物，因此胎盘可能会增加毒性（例如，乙醇、苯并芘）。

2. 由于胎盘能够将泼尼松龙转化为无活性的泼尼松，因此对于需要皮质类固醇治疗的孕妇，可以使用泼尼松龙，而不会有胎儿暴露于活性皮质类固醇的风险。穿过胎盘的药物通过脐静脉进入胎儿循环。大约40% - 60%的脐静脉血流进入胎儿肝脏；其余部分绕过肝脏进入胎儿体循环。进入肝脏的药物在进入胎儿循环之前可能会在肝脏中部分代谢。此外，脐动脉中存在的大部分药物（返回胎盘）可能会通过胎盘分流回脐静脉，然后再次进入肝脏。应当注意的是，一些药物的代谢物可能比母体化合物更具活性，并可能对胎儿产生不利影响。

**药效动力学**

**A. 母体药物作用**

药物对孕妇生殖组织（乳房、子宫等）的影响有时会因适合妊娠阶段的内分泌环境而改变。药物对母体其他组织（心脏、肺、肾脏、中枢神经系统等）的影响不会因妊娠而显著改变，尽管生理环境（心输出量、肾血流量等）可能会改变，这就需要使用在同一女性非孕期不需要的药物。例如，由于妊娠增加心脏负荷而引发心力衰竭时，可能需要强心苷和利尿剂；对于妊娠诱发的糖尿病，可能需要胰岛素来控制血糖。

**B. 胎儿的治疗性药物作用**

胎儿治疗学是围产期药理学中一个新兴的领域。这涉及主要对孕妇给药，而以胎儿为药物作用靶点。目前，当预计早产时，会使用皮质类固醇来促进胎儿肺成熟。在接近足月时给孕妇服用苯巴比妥，可以诱导胎儿肝脏中负责胆红素葡萄糖醛酸化的酶，与未使用苯巴比妥的母亲所生的新生儿相比，使用苯巴比妥的母亲所生的新生儿黄疸发生率较低。在光疗成为新生儿间接胆红素血症的首选治疗方法之前，苯巴比妥曾用于这一适应证。最近有人建议给母亲使用苯巴比妥以降低早产儿颅内出血的风险。然而，大型随机研究未能证实这一效果。抗心律失常药物也被用于母亲以治疗胎儿心律失常。尽管其疗效尚未得到对照研究的证实，但地高辛、氟卡尼、普鲁卡因胺、维拉帕米和其他抗心律失常药物在病例系列中已显示出有效性。同样，已经表明母亲使用齐多夫定和其他抗HIV药物可显著降低HIV从母亲到胎儿的传播，使用三种抗逆转录病毒药物的组合几乎可以完全消除胎儿感染（见第49章）。

**C. 胎儿可预测的药物毒性作用**

母亲长期使用阿片类药物往往会使胎儿和新生儿产生依赖性。这种依赖性在出生后可能表现为新生儿戒断综合征。妊娠晚期使用血管紧张素转换酶抑制剂会导致一种不太为人所知的胎儿药物毒性。这些药物会对胎儿造成严重且不可逆的肾损伤，因此孕妇禁用。不良影响也可能延迟出现，如暴露于己烯雌酚的女性胎儿，在青春期后可能增加患阴道腺癌的风险。

**D. 药物的致畸作用**

胎儿在子宫内单次暴露于药物可影响暴露时正在快速发育的胎儿结构。沙利度胺就是一个例子，即使短暂暴露也可能对四肢发育产生深远影响。然而，这种暴露必须发生在四肢发育的关键时期。沙利度胺导致的海豹肢畸形发生在妊娠第4至第7周，因为在此期间手臂和腿发育（图59 - 1）。

1. **致畸机制**：不同药物产生致畸作用的机制尚不清楚，可能是多因素的。例如，药物可能对母体组织有直接作用，对胎儿组织产生间接或继发影响。药物可能干扰氧气或营养物质通过胎盘，从而对胎儿代谢最迅速的组织产生影响。最后，药物可能对发育中组织的分化过程有重要的直接作用。例如，维生素A（视黄醇）已被证明在正常组织中有重要的分化导向作用。几种维生素A类似物（异维A酸、依曲替酯）是强大的致畸剂，表明它们改变了正常的分化过程。最后，关键物质的缺乏似乎在某些类型的异常中起作用。例如，孕期补充叶酸似乎可以降低神经管缺陷的发生率（见第599页的方框内容）。持续暴露于致畸剂可能产生累积效应，或可能影响处于不同发育阶段的多个器官。孕期长期大量饮酒，特别是在妊娠早期和中期，可能导致胎儿酒精谱系障碍（见第23章）。在这种综合征中，中枢神经系统、生长和面部发育可能会受到影响。

2. **致畸物的界定**：一种候选物质或过程若要被认为具有致畸性，应具备以下特点：

- 导致一组特征性的畸形，表明对某些靶器官具有选择性；

- 在胎儿发育的特定阶段发挥作用，例如，在靶器官器官发生的有限时间段内（图59 - 1）；

- 显示出剂量依赖性的发生率。表59 - 1列出了一些已知在孕期具有致畸性或其他不良影响的药物。致畸作用不仅限于严重的畸形，还包括宫内生长受限（如吸烟）、流产（如酒精）、死产（如香烟烟雾）和神经认知延迟（如酒精、丙戊酸）。

- 除了致畸药物外，一大类感染性病原体也可导致致畸性，包括风疹、巨细胞病毒、疱疹病毒等病毒，以及最近的寨卡病毒。同样，许多化学物质，如重金属（如汞、铅）和环境因素（如辐射、高热）也会损害胎儿。在对药物引起的胎儿不良影响进行鉴别诊断时，考虑这些非药物因素很重要。

- 被广泛引用的美国食品药品监督管理局（FDA）致畸潜能系统（表59 - 2）试图将致畸风险从A（安全）到X（明确的人类致畸风险）进行量化。该系统因不准确和不实用而受到批评。例如，尽管有大量相反的人类安全性数据，一些药物仍被标记为“X”（如口服避孕药）。地西泮和其他苯二氮䓬类药物尽管缺乏人类胎儿风险的阳性证据，但仍被标记为“D”。FDA最近已将其系统从A、B、C分级系统改为叙述性陈述，从胎儿风险和安全性方面总结了每种药物基于证据的知识。

3. **就致畸风险为女性提供咨询**：自从沙利度胺灾难发生以来，医学实践中似乎将每种药物都视为潜在的人类致畸剂，而实际上，已确定的此类药物不到30种，数百种药物已被证明对未出生的胎儿是安全的。由于孕妇的焦虑程度较高，而且在北美有一半的怀孕是意外怀孕，因此每年有成千上万的女性需要就胎儿暴露于药物、化学物质和辐射的情况进行咨询。适当的咨询能够防止不必要的流产，这一点已有文献记载。希望为孕妇提供此类咨询的临床医生必须确保其信息是最新的且基于证据，并确保孕妇了解妊娠中的基线致畸风险（即在没有任何已知致畸暴露的情况下新生儿出现异常的风险）约为3%。同样重要的是要解决如果避免使用药物，未治疗的疾病对母体 - 胎儿的风险。最近的研究表明，在孕期停止使用选择性5 - 羟色胺再摄取抑制剂治疗抑郁症的女性会出现严重的发病情况。

**婴儿和儿童的药物治疗**

影响婴儿药代动力学变量的生理过程在出生后的第一年，特别是在最初几个月内会发生显著变化。因此，必须特别关注这一年龄组的药代动力学。儿科患者与其他患者之间的药效学差异尚未得到详细探讨，但对于那些在出生时或出生后立即成熟的特定靶组织（例如，动脉导管）可能很重要。

**药物吸收**

婴儿和儿童的药物吸收遵循与成人相同的一般原则。影响药物吸收的独特因素包括给药部位的血流，这取决于婴儿或儿童的生理状态；对于口服药物，还包括胃肠道功能，其在出生后的最初几天内变化迅速。出生后的年龄也会影响药物吸收的调节。

**A. 给药部位的血流**

与成人一样，新生儿肌肉内或皮下注射后的吸收主要取决于注射部位肌肉或皮下区域的血流速率。可能减少这些区域血流的生理状况包括心血管休克、交感神经兴奋剂导致的血管收缩和心力衰竭。然而，需要肌肉注射的患病早产儿可能肌肉量很少。这些部位的外周灌注减少使情况更加复杂。在这种情况下，吸收变得不规则且难以预测，因为药物可能会留在肌肉中，吸收速度比预期的慢。如果灌注突然改善，进入循环的药量可能会突然且不可预测地增加，导致药物浓度升高并可能产生毒性。在这种情况下特别危险的药物例子包括强心苷、氨基糖苷类抗生素和抗惊厥药。

**B. 胃肠道功能**

新生儿胃肠道在出生后不久会发生显著的生化和生理变化。足月儿出生后不久胃酸分泌就开始，并在数小时内逐渐增加。早产儿胃酸分泌的发生则较为缓慢，在出生后第四天出现最高浓度。

分娩后的第一天左右，胃排空时间会延长（长达6 - 8小时）。因此，主要在胃中吸收的药物可能会比预期吸收得更完全。对于在小肠吸收的药物，其治疗效果可能会延迟。新生儿的蠕动不规则，可能较慢。因此，药物在小肠的吸收部分可能不可预测；如果蠕动减慢，吸收的药物可能会超过通常量，这可能导致原本标准剂量的药物产生毒性。表59 - 3总结了与较大儿童和成人相比，新生儿各种药物口服生物利用度的数据。如在腹泻情况下，蠕动增加往往会减少吸收程度，因为与肠道大吸收表面的接触时间减少了。

新生儿胃肠道酶的活性往往低于成人。在4个月以下的婴儿中，十二指肠中的α - 淀粉酶和其他胰腺酶的活性较低。新生儿的胆汁酸和脂肪酶浓度也较低，这可能会减少脂溶性药物的吸收。

### 药物分布

随着身体组成随发育而变化，药物的分布容积也会改变。新生儿以水的形式存在的体重百分比（70 - 75%）比成人（50 - 60%）高。足月儿（70%的体重是水）和早产儿（85%的体重是水）之间也存在差异。同样，新生儿细胞外液占体重的40%，而成人仅为20%。大多数新生儿在出生后的最初24 - 48小时内会经历利尿。由于许多药物分布在细胞外液空间，细胞外液室的大小（容积）对于确定受体部位的药物浓度可能很重要。这对于水溶性药物（如氨基糖苷类）尤为重要，而对于脂溶性药物则不太关键。

早产儿的脂肪比足月儿少得多。早产儿的全身脂肪约占总体重的1%，而足月儿为15%。因此，在成人和较大儿童中通常会积累高浓度脂溶性药物的器官，在发育不成熟的婴儿中积累的这些药物量可能较少。

另一个决定药物分布的主要因素是药物与血浆蛋白的结合。白蛋白是结合能力最强的血浆蛋白。一般来说，药物在新生儿中的蛋白结合率降低，如局部麻醉药、地西泮、苯妥英、氨苄西林和苯巴比妥等。因此，血浆中游离（未结合）药物的浓度最初会增加。由于游离药物发挥药理作用，尽管药物总浓度（结合型加游离型）正常甚至较低，但这仍可能导致更强的药物作用或毒性。例如，给患者服用治疗剂量的药物（如地西泮），血浆中药物总浓度为300微克/升。如果该药物在较大儿童或成人中98%与蛋白结合，那么游离药物浓度为6微克/升。假设这种游离药物浓度能在患者身上产生预期效果而无毒性。然而，如果将这种药物按体重调整剂量给予早产儿，使其药物总浓度达到300微克/升，而蛋白结合率仅为90%，那么游离药物浓度将为30微克/升，是原来的5倍。尽管较高的游离浓度可能导致更快的消除（见第3章），但最初这种浓度可能具有相当大的毒性。

一些药物会与血清胆红素竞争与白蛋白的结合。给黄疸新生儿使用的药物可以将胆红素从白蛋白上置换下来。由于新生儿血脑屏障的通透性较高，大量胆红素可能进入大脑并导致核黄疸。事实上，当给早产儿使用磺胺类抗生素预防败血症时就观察到了这种情况。相反，由于生理原因或血型不合导致血清胆红素升高时，胆红素可以将药物从白蛋白上置换下来，从而显著提高游离药物浓度。这可能在不改变药物总浓度的情况下发生，并导致在正常浓度下产生更强的治疗效果或毒性，苯妥英就有这样的情况。

### 药物代谢

大多数药物在肝脏代谢（见第4章）。在新生儿早期，细胞色素P450超家族的药物代谢活性和结合酶的活性比后期要低得多（为成人值的50 - 70%）。酶活性达到成人水平的发育时间取决于具体的酶系统。葡萄糖醛酸结合在3 - 4岁时达到成人值（每千克体重）。由于新生儿代谢药物的能力下降，许多药物在早期的清除率较低，消除半衰期较长。如果不适当调整药物剂量和给药方案，这种不成熟会使新生儿易受肝脏代谢药物的不良反应影响。表59 - 4显示了新生儿和成人药物消除半衰期的差异，以及苯巴比妥和苯妥英的半衰期如何随着新生儿的成长而缩短。给这个年龄段的儿童用药时，必须考虑其成熟过程，特别是长期用药的情况。

对于新生儿，另一个需要考虑的问题是母亲是否服用了能诱导胎儿肝酶早期成熟的药物（如苯巴比妥）。在这种情况下，新生儿代谢某些药物的能力将比预期更强，给予常规新生儿剂量时，可能会看到治疗效果降低和血浆药物浓度较低。在幼儿期（12 - 36个月），许多药物的代谢率超过成人，通常需要每千克体重比成人更大的剂量。

### 药物排泄

新生儿的肾小球滤过率比较大婴儿、儿童或成人低得多，这种限制在出生后的最初几天持续存在。按体表面积计算，新生儿的肾小球滤过率仅为成人值的30 - 40%。孕周小于34周的新生儿肾小球滤过率更低。在出生后的第一周，肾功能显著改善。在第一周末，肾小球滤过率和肾血浆流量比第一天增加了50%。到第三周末，肾小球滤过率达到成人值的50 - 60%；到6 - 12个月时，达到成人水平（每单位表面积）。随后，在幼儿期，肾小球滤过率超过成人，如前文所述，这通常需要每千克体重比成人更大的剂量，就像药物代谢率一样。因此，依赖肾功能消除的药物在出生后的最初几周从体内清除得非常缓慢。

例如，根据可比的表面积计算，早产儿清除青霉素的速度是成人的17%，按体重调整后是成人的34%。对于小于7天的新生儿，氨苄西林的剂量为50 - 100毫克/千克/天，分两次，间隔12小时给药。对于大于7天的新生儿，剂量为100 - 200毫克/千克/天，分三次，间隔8小时给药。新生儿氨基糖苷类抗生素（卡那霉素、庆大霉素、新霉素和链霉素）的肾排泄率也降低。对于小于7天的新生儿，庆大霉素的剂量为5毫克/千克/天，分两次，间隔12小时给药。对于大于7天的新生儿，剂量为7.5毫克/千克/天，分三次，间隔8小时给药。地高辛的全身清除率直接取决于肾功能是否充足，当肾小球滤过率降低时，地高辛会发生蓄积。由于患病婴儿的肾功能在出生后的最初几周和几个月内可能无法按预期速度改善，适当调整剂量和给药方案可能非常困难。在这种情况下，最好根据治疗过程中定期测定的血浆药物浓度来进行调整。

虽然人们自然会特别关注新生儿，但重要的是要记住，幼儿药物的消除半衰期可能比较大儿童和成人短，这可能是由于肾排泄和代谢增加所致。例如，幼儿每千克体重的地高辛剂量比成人高得多。这些发育变化的机制仍不清楚。

### 新生儿特殊的药效学特征

药物的合理使用使患有严重畸形的新生儿得以存活，否则他们可能在出生后几天或几周内死亡。例如，给予吲哚美辛（见第36章）可使动脉导管未闭迅速闭合，而对于心脏正常的婴儿，这通常需要手术闭合。另一方面，输注前列腺素E₁可使导管保持开放，这对于大动脉转位或法洛四联症的婴儿可能是救命的（见第18章）。据报道，这种输注会产生一种意外效应，即在74名接受该药物治疗的婴儿中，有6名出现了以胃窦部增生伴胃出口梗阻为临床表现的情况。这种现象似乎与剂量有关。新生儿对阿片类药物的中枢抑制作用也比较大儿童和成人更敏感，因此当他们通过母乳接触到某些麻醉剂（如可待因）时，需要格外小心。

出生时，药物转运体的功能可能非常低；例如，P - 糖蛋白可将吗啡从血脑屏障泵回体循环。出生时P - 糖蛋白的低水平功能可以解释为什么新生儿对吗啡的中枢神经系统抑制作用比较大儿童敏感得多。

### 儿科药物剂型与依从性

药物的制造形式以及家长给孩子给药的方式决定了实际给药剂量。许多为儿童制备的药物是酏剂或混悬剂形式。酏剂是酒精溶液，药物分子溶解并均匀分布在其中。无需摇晃，而且除非部分溶剂挥发，否则从瓶中取出的第一剂和最后一剂药物含量应该相等。混悬剂含有未溶解的药物颗粒，必须通过摇晃使其在溶剂中均匀分布。如果每次给药时摇晃不彻底，那么从瓶中取出的第一剂药物含量可能比最后一剂少，结果可能是在治疗早期无法达到预期的血浆浓度或药物效果。相反，在治疗后期可能会出现意外的毒性反应。这种不均匀分布是儿童服用苯妥英混悬剂时疗效不佳或出现毒性的潜在原因。因此，开处方的医生必须了解药物的调配形式，并向药剂师和患者或家长提供正确的指导。

在儿科实践中，依从性（以前称为顺应性）可能更难实现，因为这不仅涉及家长认真遵循医嘱的努力，还涉及诸如测量误差、洒出和吐出等实际问题。例如，“茶匙”的测量体积可能在2.5 - 7.8毫升之间变化。家长应该从药房获得校准过的药匙或注射器，因为这些器械可以提高剂量测量的准确性，并简化给儿童给药的过程。

在评估依从性时，询问在孩子洒出一半药物后是否尝试再给药通常是有帮助的。家长可能并不总是能确切地说出孩子实际服用了多少剂量。必须告知家长是否要在白天或晚上每隔6小时叫醒婴儿给药。这些问题应该进行讨论并明确说明，不要对家长的行为做任何假设。当开抗生素治疗中耳炎或尿路感染时，孩子在治疗4 - 5天后感觉好转，不依从的情况经常发生。家长可能觉得没有理由继续给药，尽管处方规定的疗程是10 - 14天。应该预见到这种常见情况，以便告知家长即使孩子似乎“痊愈”了，按规定疗程继续给药也是很重要的。

应尽可能选择实用、方便的药物剂型和给药方案。给药越容易，给药方案越容易遵循，就越有可能实现依从性。

根据儿童的理解和合作能力，也应该让他们对自己的健康护理和服药承担一些责任。这应该用适当的语言与孩子和家长进行讨论。还应该讨论可能的不良反应以及药物与非处方药或食物的相互作用。每当药物没有达到治疗效果时，都应该考虑不依从的可能性。有充分的证据表明，在这种情况下，家长或孩子的报告可能极不准确。随机药丸计数和血清浓度测量可能有助于发现不依从行为。使用能记录每次开盖情况的电脑化药盒，已被证明在测量依从性方面非常有效。

由于许多儿科剂量是计算出来的（例如，根据体重计算），而不是简单地从列表中读取，因此不正确的计算可能导致重大的剂量错误。据报道，典型的错误是由于小数点位置错误导致的十倍误差。例如，对于地高辛，预期剂量是0.1毫升含5微克药物，如果误给成1.0毫升（仍然是小体积），可能导致致命的过量用药。已经制定了不同的策略来防止这些潜在的致命错误。对于治疗窗较窄的药物（如地高辛、胰岛素、钾），广泛采用对剂量和体积计算进行独立的双重检查。避免此类“小数点”错误的一个好规则是，在处理小于“1”的剂量时使用前导“0”加小数点，并避免在小数点后使用零（见第65章）。

### 哺乳期用药

尽管大多数药物排泄到母乳中的量很少，不会对新生儿健康产生不利影响，但仍有成千上万服用药物的妇女因为担心伤害婴儿和对风险的错误认知而不进行母乳喂养。不幸的是，医生往往也助长了这种偏见。重要的是要记住，与母乳喂养相比，配方奶喂养在所有社会经济群体中都与较高的婴儿发病率和死亡率相关。

给哺乳期妇女服用的大多数药物都能在母乳中检测到。幸运的是，母乳中药物达到的浓度通常较低（表59 - 5）。因此，婴儿一天中摄入的总量远低于被认为是“治疗剂量”的量。如果哺乳母亲必须服药，而且药物相对安全，她最好在哺乳后30 - 60分钟和下次哺乳前3 - 4小时服药。在某些情况下，这可以让药物有时间从母亲血液中部分清除，从而使母乳中的药物浓度相对较低。哺乳母亲服用的大多数抗生素都能在母乳中检测到。母乳中四环素的浓度约为母亲血清浓度的70%，会对婴儿的牙齿造成永久性染色的风险。异烟肼在母乳和母亲血液之间迅速达到平衡。母乳中达到的浓度足够高，如果母亲没有补充吡哆醇，婴儿可能会出现吡哆醇缺乏的症状。

大多数镇静剂和催眠药在母乳中的浓度足以在一些婴儿身上产生药理作用。母亲服用催眠剂量的巴比妥类药物会导致婴儿嗜睡、镇静和吸吮反射减弱。如果在乳汁药物浓度达到峰值时喂奶，水合氯醛会使婴儿产生镇静作用。地西泮会对哺乳婴儿产生镇静作用，但最重要的是，其长半衰期会导致药物显著蓄积。

海洛因、美沙酮和吗啡等阿片类药物进入母乳的量有可能足以延长新生儿的麻醉品依赖状态，如果母亲在怀孕期间长期服用这些药物的话。如果情况得到良好控制，并且母亲和医生之间有良好的关系，母亲服用美沙酮时婴儿可以进行母乳喂养。然而，她不应该突然停药；随着母亲剂量的逐渐减少，婴儿也可以逐渐戒掉美沙酮。应该观察婴儿是否有麻醉品戒断的迹象。尽管人们一直认为可待因是安全的，但有一例新生儿因阿片类药物中毒死亡的案例显示，母亲是细胞色素2D6底物的超快代谢者，会产生大量吗啡。因此，母亲药物代谢的多态性可能会影响新生儿的药物暴露和安全性。随后的一项病例对照研究表明，这种情况并不罕见。美国食品药品监督管理局（FDA）已发布警告，提醒哺乳期母亲在使用含可待因的止痛药时要格外小心。最近的研究还表明，出生时血脑屏障中的P - 糖蛋白水平较低，使得更多吗啡能够进入大脑，这一情况在婴儿期和儿童期之后会有所改善。这可以解释即使在CYP2D6没有基因变异的情况下，母乳喂养的新生儿也会出现镇静现象。

没有报道过母亲少量饮酒会伤害哺乳婴儿。然而，过量饮酒会在婴儿身上产生酒精效应。吸烟母亲母乳中的尼古丁浓度较低，不会对婴儿产生影响。喝咖啡的母亲母乳中会排泄极少量的咖啡因。

锂进入母乳的浓度与母亲血清中的浓度相等。这种药物的清除几乎完全依赖于肾脏排泄，服用锂的妇女可能会使婴儿接触到相对大量的药物。

放射性物质如碘化125I白蛋白和放射性碘会抑制婴儿的甲状腺，并可能使随后患甲状腺癌的风险增加多达十倍。大剂量使用后禁止母乳喂养，小剂量使用后应暂停母乳喂养数天至数周。同样，接受癌症化疗或用细胞毒性或免疫调节药物治疗狼疮等胶原病的母亲，或在器官移植后，应避免母乳喂养。

### 儿科药物剂量

由于婴儿和儿童在药代动力学方面存在差异，简单按比例减少成人剂量可能不足以确定安全有效的儿科剂量。最可靠的儿科剂量信息通常是制造商在药品说明书中提供的。然而，即使医学文献中发表了相关研究，大多数产品也没有此类信息，这反映了制造商不愿意为其产品标注儿童适用信息。最近，美国食品药品监督管理局（FDA）对制造商提出了更明确的期望，要求他们在婴儿和儿童中测试新产品。尽管如此，大多数常用处方集（如《医师案头参考》）中的药物并没有专门批准用于儿童，部分原因是制造商通常缺乏评估药物在儿科市场使用的经济动力。

大多数被批准用于儿童的药物都有推荐的儿科剂量，一般以每千克或每磅体重的毫克数表示。如果没有明确的儿科剂量推荐，可以根据年龄、体重或体表面积等几种方法进行近似计算。这些规则并不精确，如果制造商提供了儿科剂量，就不应该使用这些方法。当计算儿科剂量时（无论是根据下面列出的方法之一还是根据制造商的剂量），儿科剂量绝不应超过成人剂量。

当前儿童肥胖流行的情况需要我们重新仔细审视儿科药物剂量。成人研究表明，按每千克体重给药可能导致药物过量，因为在肥胖受试者中，药物是根据瘦体重分布的。尽管有这些近似方法，但只有通过在儿童中进行研究，才能确定针对特定年龄组和病症的安全有效剂量。

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