CTM期刊 | NRF2破局肝脏代谢紊乱！靶向焦亡关键蛋白GSDMD成治疗新策略

随着高脂饮食的普及，代谢功能障碍相关脂肪肝病（MAFLD）已成为全球公共卫生挑战。MAFLD的发生发展与胰岛素抵抗、氧化应激和炎症密切相关，导致肝细胞死亡。近年来，研究发现细胞焦亡与MAFLD的进展密切相关，过度焦亡会导致肝脏炎症和纤维化。NRF2是一种重要的抗氧化和抗炎转录因子，在MAFLD的发病机制中发挥重要作用。然而，NRF2在高脂饮食（HFD）诱导的肝细胞焦亡中的作用及其机制尚不清楚。究竟脂肪肝与细胞焦亡之间存在着怎样的联系？NRF2又扮演着怎样的角色？

2025年2月，由重庆医科大学第二临床学院内分泌科的杨梦柳副教授和徐小惠副研究员领导的研究团队在《Clinical and Translational Medicine》期刊上发表了一篇题为“Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 ameliorates disordered glucose and lipid metabolism in liver: Involvement of gasdermin D in regulating pyroptosis”的论文。该论文旨在揭示NRF2改善肝脏糖脂代谢紊乱的新机制，重点关注其是否通过抑制GSDMD介导的焦亡发挥作用，从而为MAFLD提供多靶点治疗策略。

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文章摘要

一、研究方法

研究从临床样本出发，发现MAFLD患者及肥胖小鼠肝脏中NRF2表达显著升高（图1A-F），且焦亡标志物（如cleaved Caspase-1、N-GSDMD）同步增加。为明确因果关系，团队构建了多种基因工程小鼠模型：

图1.MAFLD患者和肥胖小鼠肝脏中Nrf2的表达和热降解均增加

1.全局性Nrf2敲除（Nrf2⁻^/⁻）小鼠：高脂饮食（HFD）喂养后，小鼠出现更严重的胰岛素抵抗和肝脏脂质沉积，焦亡标志物表达上调（图2B-K）。

2.肝脏特异性Nrf2敲除（Nrf2ᴸᴷᴼ）小鼠：在蛋氨酸/胆碱缺乏（MCD）饮食诱导下，肝细胞焦亡加剧，炎症因子IL-1β释放增加（图3E-H）。

3.肝脏特异性Nrf2过表达小鼠：通过腺相关病毒（AAV）递送Nrf2基因，显著减轻HFD诱导的肝脏炎症和焦亡（图4G-J）。

图2.饲喂HFD后，Nrf2⁻^/⁻小鼠表现出体重、IR、肝细胞焦亡和炎症增加。

图3. 肝脏特异性Nrf2敲除会加重MCD诱导的肝脏脂质沉积、炎症和肝细胞焦亡。

图4.肝脏特异性Nrf2过表达可缓解饮食诱导的肥胖（DIO）、胰岛素抵抗（IR）、肝脏炎症以及肝细胞焦亡。

细胞实验进一步验证：在棕榈酸（PA）处理的肝细胞中，NRF2缺失导致GSDMD表达升高和焦亡加剧，而过表达NRF2则逆转这一表型（图5-6）。

图5.来自Nrf2⁻^/⁻小鼠的MPHS表现出增加的焦亡和炎症。

图6.Nrf2过表达抑制HepG2细胞的焦亡和炎症。

机制探索：通过JASPAR数据库预测NRF2与Gsdmd启动子的结合位点，结合染色质免疫沉淀（ChIP-seq）和双荧光素酶报告基因实验，证实NRF2直接结合Gsdmd启动子的-2110至-1130 bp区域，抑制其转录（图7E-K）。

图7. NRF2在体外抑制GSDMD的转录和表达。

二、关键结果

1. NRF2抑制焦亡依赖GSDMD：

• 在Nrf2⁻^/⁻小鼠和肝细胞中，GSDMD过表达可抵消NRF2对脂质沉积和炎症的改善作用（图8B-F）；反之，敲低GSDMD能缓解Nrf2缺失导致的代谢恶化（图9D-F）。
• 这一调控轴在临床样本中同样成立：MAFLD患者肝脏NRF2与GSDMD表达呈显著负相关（图7B）。

图8. Gsdmd过表达消除了NRF2对HepG2细胞焦亡和炎症的抑制作用。

图9. Gsdmd敲除减轻了Nrf2^−/−小鼠中增加的细胞焦亡。

图7B. GEPIA数据库中Nrf2与Gsdmd mRNA表达的关系预测

2. NRF2的多靶点效应：

NRF2不仅通过抗氧化途径改善代谢，还直接靶向焦亡核心蛋白GSDMD，抑制IL-1β等促炎因子释放，从而打破“脂质沉积-炎症-胰岛素抵抗”恶性循环（示意图9G）。

图9G. 图解模型; NRF2结合Gsdmd启动子，抑制GSDMD的表达，从而改善糖/脂质代谢和肝脏脂肪变性。

三、未来展望

本研究首次揭示NRF2通过转录抑制GSDMD调控焦亡，为MAFLD治疗提供了新靶点。然而，NRF2的全身性激活可能带来副作用（如促进肿瘤生长），未来需开发肝脏特异性NRF2激动剂或GSDMD抑制剂，并在大型动物模型中验证其安全性。

Reference

XiaX, Zhang Q, Fang X, et al. Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 ameliorates disordered glucose and lipid metabolism in liver: Involvement of gasdermin D in regulating pyroptosis. Clin Transl Med. 2025; 15:e70233.