DIPIRO PHARMACOTHERAPYA PATHOPHYSIOLOGIC APPROACH妊娠期

受精和妊娠进展过程涉及复杂的生理学知识。

药物特性和生理变化会改变妊娠期的药代动力学，包括吸收、蛋白质结合、分布和消除等方面的变化，这就需要个体化的药物治疗选择和剂量调整。

尽管药物导致的致畸性是孕期的一个严重问题，但大多数药物在孕期是可以使用的。医疗服务提供者需要评估药物的风险与未治疗疾病的风险。基于充分信息做出药物治疗选择至关重要。

医疗从业者必须知道在哪里以及如何评估与孕期和哺乳期用药相关的证据。

妊娠相关的急性问题，如恶心和呕吐，可以采用非药物治疗或谨慎选择的药物治疗方法。

一些急性和慢性疾病在孕期会带来额外风险，需要选择合适的药物治疗并进行监测，以将对胎儿和孕妇的风险降至最低。

围产期孕妇的管理不仅包括无并发症的妊娠/分娩，还可能涉及各种潜在的并发症，需要采用循证治疗以实现最佳预后。

了解泌乳的生理学以及影响药物分布、代谢和消除的药代动力学因素，有助于临床医生在哺乳期选择合适的药物。

由于涉及法医学和伦理学问题，孕期和哺乳期用药是一个有争议且容易引发情绪的话题，在卫生专业人员的教育中往往未得到足够重视。然而，临床医生有责任确保在受孕前、孕期、分娩期和产后进行适当的治疗。孕期疾病的最佳治疗方法有时与非孕期患者不同，患者积极参与这一过程至关重要。

在许多情况下，针对孕妇急性或慢性疾病的药物剂量建议与普通人群相同。但在某些情况下，需要不同的药物剂量和选择。哺乳期用药的原则虽然与孕期有相似之处，但并不完全相同。

在本章中，根据美国妇产科学院（ACOG）和国际泌乳顾问协会（ILCA）的建议，尽量减少了性别特定术语的使用，以更具包容性地涵盖跨性别者。因此，所有使用的性别特定术语均指生物性别，而非性别认同。

**妊娠期糖尿病管理的患者护理流程**

该图展示了由联合药学从业者委员会（2014年）认可的药剂师护理流程所包含的五个基本步骤。该流程的标语是协作、沟通和记录。这里列出的五个基本步骤是收集、评估、计划、实施和随访：监测与评估。所有这些步骤以圆形框图的形式列出。

**收集**

- 患者特征（如年龄、种族、性别认同、生物性别、妊娠状态）

- 妊娠特征（如孕周、孕次和产次、目前的体重增加情况）

- 既往妊娠特征（如既往妊娠期糖尿病、前胎出生体重、不明原因的胎儿死亡）

- 患者病史（既往病史、家族史、社会习惯、体力活动习惯和饮食情况）

- 当前用药情况（包括补充或替代疗法）以及对用药计划的依从性

- 社会和文化问题：偏好、价值观和信仰；健康素养

- 体格检查：身高、体重、体重指数（BMI）、血压、心率

- 实验室检查（尿液葡萄糖、蛋白质和白蛋白试纸检测结果）

**评估\***

- 风险因素以及早期筛查和诊断的必要性（见表99 - 2）

- 所有孕妇在妊娠24 - 28周进行筛查和诊断检测；高危患者在孕早期进行检测（见表99 - 2）

- 空腹及餐后1或2小时血糖目标的达成情况

- 饮食调整和当前降糖方案及替代疗法的有效性和依从性

- 合并症（如血压）目标的达成情况

- 评估是否存在抑郁、对治疗的焦虑以及饮食习惯

- 筛查心理社会问题和糖尿病自我管理的障碍

**计划\***

- 根据年龄、合并症和其他因素设定合适的血糖目标

- 量身定制的生活方式调整（如饮食、运动）

- 药物治疗方案，包括具体的降糖药物、剂量、给药途径、频率和疗程

- 监测参数，包括有效性（如自我监测血糖）、安全性（药物特异性不良反应、低血糖）和时间框架

- 患者教育（如潜在的母婴不良反应、自我监测参数、血糖控制不佳的风险、治疗目的、药物给药方法、饮食和生活方式调整）

- 鼓励在产后4 - 12周进行检查，并在一生中定期检查

- 若产后尚未确定继续接受初级保健提供者的持续护理，鼓励进行随访

**实施\***

- 就治疗计划的所有内容对患者进行教育

- 运用动机性访谈和指导策略，最大限度地提高对治疗计划的依从性

- 安排随访门诊，以调整治疗计划并监测和评估不良反应

\*与患者、护理人员和其他医疗专业人员协作。

受精和妊娠进展过程涉及复杂的生理学知识。

药物特性和生理变化会改变妊娠期的药代动力学，包括吸收、蛋白质结合、分布和消除等方面的变化，这就需要个体化的药物治疗选择和剂量调整。

尽管药物导致的致畸性是孕期的一个严重问题，但大多数药物在孕期是可以使用的。医疗服务提供者需要评估药物的风险与未治疗疾病的风险。基于充分信息做出药物治疗选择至关重要。

医疗从业者必须知道在哪里以及如何评估与孕期和哺乳期用药相关的证据。

妊娠相关的急性问题，如恶心和呕吐，可以采用非药物治疗或谨慎选择的药物治疗方法。

一些急性和慢性疾病在孕期会带来额外风险，需要选择合适的药物治疗并进行监测，以将对胎儿和孕妇的风险降至最低。

围产期孕妇的管理不仅包括无并发症的妊娠/分娩，还可能涉及各种潜在的并发症，需要采用循证治疗以实现最佳预后。

了解泌乳的生理学以及影响药物分布、代谢和消除的药代动力学因素，有助于临床医生在哺乳期选择合适的药物。

由于涉及法医学和伦理学问题，孕期和哺乳期用药是一个有争议且容易引发情绪的话题，在卫生专业人员的教育中往往未得到足够重视。然而，临床医生有责任确保在受孕前、孕期、分娩期和产后进行适当的治疗。孕期疾病的最佳治疗方法有时与非孕期患者不同，患者积极参与这一过程至关重要。

在许多情况下，针对孕妇急性或慢性疾病的药物剂量建议与普通人群相同。但在某些情况下，需要不同的药物剂量和选择。哺乳期用药的原则虽然与孕期有相似之处，但并不完全相同。

在本章中，根据美国妇产科学院（ACOG）和国际泌乳顾问协会（ILCA）的建议，尽量减少了性别特定术语的使用，以更具包容性地涵盖跨性别者。因此，所有使用的性别特定术语均指生物性别，而非性别认同。

**妊娠生理学**

1. 受精和妊娠进展过程很复杂，只有约40% - 50%的胚胎能够存活。由于大多数胚胎流失发生在早期，通常是受精后的前2周，许多人甚至没有意识到自己曾经怀孕。妊娠后期（即12周后）的自然流产占流产总数的比例不到20%。

2. 当精子附着在卵子的外层蛋白质层——透明带上，并使卵子对其他精子不再有反应时，受精就发生了。附着的精子会释放酶，使精子能够完全穿透透明带并与卵子的细胞膜接触。然后精子和卵子的细胞膜融合，形成一个新的单细胞，称为受精卵。男性和女性的染色体在受精卵中结合，融合形成一个细胞核，并为细胞分裂做准备。

3. 受精通常发生在输卵管。受精卵在3 - 4天内沿输卵管下行，在此过程中细胞不断分裂，到第3天到达子宫。在植入前，细胞在子宫腔内继续分裂2 - 3天。大约在受精后6天，细胞团被称为胚泡。植入开始时，胚泡会脱去透明带，直接贴附在子宫内膜上，从而开始向子宫内膜壁生长。早在排卵后8到9天，通过妊娠检测就能在血清或尿液中检测到人绒毛膜促性腺激素（hCG）；不过，不同品牌的检测试剂灵敏度可能有所不同。受精后第10天，胚泡植入子宫内膜表面下，并从孕妇的血液中获取营养。受精后第3周的第一天，它被称为胚胎。

4. 在胚胎期（受精后第2至8周）之后，胚胎被称为胎儿。大多数身体结构在胚胎期形成，并在胎儿期继续生长和成熟。胎儿期一直持续到妊娠足月，大约是最后一次月经后的40周。

5. 孕次是指一个人怀孕的次数。多胞胎妊娠算作一次怀孕。产次是指妊娠超过20周的次数，并反映每次妊娠的结局信息。医学术语缩写用于表示一个人的孕次（G）和产次（P）情况。按顺序，这些数字依次反映（a）足月分娩次数，（b）早产次数，（c）流产次数，以及（d）存活子女数。例如，一个怀孕4次，经历过2次足月分娩、1次早产、1次异位妊娠且有3个存活子女的人，其记录为G 4 P 2113。

**妊娠的特点**

妊娠持续约280天（约40周或9个月），时间从最后一次月经的第一天到分娩进行计算。孕周是指从最后一次月经的第一天开始计算的胚胎或胎儿的年龄，这大约比受精时间早2周。在本章的其余部分，妊娠信息将以孕周来描述。计算预产期时，在最后一次月经的第一天基础上加上7天，然后减去3个月。

妊娠分为三个阶段，每个阶段为3个日历月，每个阶段称为一个孕期。第一孕期发生在孕周1至13周之间，第二孕期是14至27周，第三孕期是28至40周，或到分娩。

妊娠早期症状包括疲劳和排尿次数增加。在错过第一次或第二次月经后，可能会出现恶心和呕吐。虽然通常称为“晨吐”，但这是个误称，因为它可能在一天中的任何时候发生；不过，通常在妊娠14至16周时会缓解。孕妇最早可能在妊娠13至16周时就开始在下腹部感觉到胎儿的活动，大多数人在妊娠18至20周时能感觉到胎动。妊娠的迹象包括月经停止、宫颈黏液稠度改变、阴道黏膜呈蓝紫色、皮肤色素沉着增加以及乳房的解剖学变化。

**孕期药代动力学变化**

2. 孕期发生的正常生理变化可能会改变药物的作用，因此需要更密切地监测，有时还需要调整治疗方案。生理变化从第一孕期开始，并在第二孕期达到高峰。对于那些可以通过血液或血清浓度测量来监测的药物，由于孕期会发生许多变化，因此应该在整个孕期进行监测。

孕期，孕妇的血容量、心输出量和肾小球滤过率都会增加（分别增加50%、30% - 50%和50% - 80%），这可能会降低经肾脏排泄药物的浓度。随着血容量和体重的变化，药物的分布容积可能会受到影响。血浆白蛋白浓度降低，这会增加高度蛋白结合药物的分布容积。然而，在孕期，未结合的药物会被肝脏和肾脏更快速地清除，导致药物浓度变化不大。肝脏灌注也会增加，从理论上讲，这可能会增加肝脏对药物的摄取；代谢酶和药物转运体的活性在孕期会发生变化。细胞色素P450 3A4、2C9和2D6以及UGT1A4的活性增加，而1A2的活性降低。恶心、呕吐以及胃排空延迟也可能改变药物的吸收。

**药物经胎盘转运**

2. 尽管胎盘曾经被认为是药物转运的屏障，但它实际上是孕妇和胎儿之间许多物质（包括药物）交换的器官。大多数药物通过扩散从孕妇的循环系统进入胎儿的循环系统。某些化学性质会影响药物经胎盘的转运，例如药物的半衰期、脂溶性、电荷、分子量以及蛋白结合程度。医生更倾向于选择分子量高、半衰期短、蛋白结合率高的药物，因为具有这些特性的药物穿过胎盘的可能性较低。

分子量小于500道尔顿的药物很容易穿过胎盘，而较大的分子（600 - 1000道尔顿）穿过胎盘的速度较慢。分子量大于1000道尔顿的药物，如胰岛素和肝素，通常不会大量穿过胎盘。亲脂性药物，如阿片类药物和抗生素，比水溶性药物更容易穿过胎盘。孕妇的血浆白蛋白逐渐减少，这可能会导致胎儿体内某些蛋白结合药物的浓度升高。胎儿的pH值比孕妇的pH值略偏酸性。一旦药物进入胎儿循环系统，弱碱性药物（如布比卡因）会更多地离子化，导致离子蓄积，胎儿体内的药物水平升高，并且不太可能扩散回孕妇的循环系统。

**孕期药物治疗选择**

3. 关于药物与出生缺陷的关系存在许多误解。虽然有些药物有可能导致致畸作用，但孕妇所需的大多数药物是可以使用的。

先天性畸形的基线风险（也称为背景风险）约为3%至5%。在选择药物时，必须将基线风险与药物暴露的潜在风险进行比较。据估计，药物暴露导致的出生缺陷在所有出生缺陷中所占比例不到1%；相反，80%的出生缺陷与未知原因有关，15%与染色体原因有关，4%与遗传原因有关，不到1%与其他环境问题（如孕妇的身体状况和感染）有关。

药物暴露时的妊娠阶段、给药途径和剂量等因素也会影响结果。在妊娠的前4周，接触致畸剂可能会导致“全或无”现象，即要么摧毁胚胎，要么不产生任何问题。器官发生发生在胚胎期，此时器官系统正在发育；因此，接触致畸剂可能会导致结构异常。在妊娠的其余时间里，接触致畸剂可能会导致生长受限、中枢神经系统（CNS）异常、器官功能受损和胎儿死亡。在器官发生期与致畸作用相关的药物例子包括一些化疗药物（如甲氨蝶呤和环磷酰胺）、一些性激素（如雄激素）、锂、维甲酸类、沙利度胺、华法林以及某些抗癫痫药物。其他药物，如非甾体抗炎药（NSAIDs）和四环素衍生物，更有可能在第二或第三孕期表现出不良影响。

孕期治疗急性和慢性疾病时，药物通常是必要的。确定受孕前的用药模式、停用非必要药物、不鼓励自行用药、尽量减少接触已知有害的药物以及调整剂量，这些都是在优化孕妇健康的同时将对胎儿的风险降至最低的策略。总之，只有少数药物有可能导致先天性畸形，而且在孕期许多这类药物是可以避免使用的。在某些情况下，药物可能有致畸性，但对孕妇的治疗又是必要的，此时考虑给药途径、剂型和剂量等因素可能会降低风险。

**确定孕期药物安全性的方法和资源**

4. 在评估孕期用药的安全性时，对证据质量的评估非常重要。理想情况下，来自随机对照试验的安全性数据是最可取的，但孕妇通常不符合参加临床试验的条件。其他常用于估计孕期用药相关风险的数据类型包括动物研究、病例报告、病例对照研究、前瞻性队列研究、历史性队列研究以及自愿报告系统（如登记处）。信息可以从美国食品药品监督管理局（FDA）（ https://www.fda.gov/science-research/womens-health-research/list-pregnancy-exposure-registries ）和药品说明书中获取，并且当孕妇在整个孕期使用药物时，应鼓励她们参加药物登记，以增加关于药物暴露的信息。

动物研究是药物测试的必要组成部分，但将动物研究结果外推至人类并不总是有效，而且75%的情况下，动物的药物暴露不会在人类身上产生类似的反应。此外，由于物种差异、研究方法不佳、存在发表偏倚的担忧、研究或数据不一致以及缺乏临床转化等问题，依赖动物数据往往存在局限性。一个典型的例子是沙利度胺，它在某些动物模型中被认为是安全的，但事实证明它对人类后代有显著的致畸作用。病例报告的价值有限，因为孕期使用药物的孕妇所生后代出现的出生缺陷可能是偶然发生的。同样重要的是，要考虑其他可能影响妊娠结局的因素，例如接触烟草、酒精、消遣性物质、环境因素以及孕妇的感染或疾病未得到控制的状态，因为这些因素在文献中并不总是被提及，而且每个因素都可能影响妊娠结局。病例对照研究确定一个结果（先天性异常），将有或没有该结果的受试者进行匹配，并报告接触可疑药物的频率。由于是回顾性设计，回忆偏倚是一个问题，因为有不良妊娠结局的人可能比正常妊娠的人更有可能记得孕期使用的药物。

队列研究可以评估一组人对某种干预措施（使用特定药物）的反应，并将其结果与未接受该干预措施的类似人群进行比较。前瞻性研究消除了一些回忆偏倚的问题，但需要时间和大量的参与者，并且可能无法充分考虑潜在的混杂变量。尽管存在这些缺点，队列研究通常用于评估药物暴露对妊娠结局的影响。

致畸学信息服务为孕妇和医疗服务提供者提供有关孕期潜在暴露的信息。许多服务还提供额外的资源，包括患者教育材料（如 https://mothertobaby.org/fact-sheets/ ）。这些服务可能会发布汇总数据，以促进关于孕期用药信息的共享。一些制药公司为孕期使用的药物组织了自愿报告系统（也称为妊娠登记处）。

4. 计算机数据库（如LactMed [ https://ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501922/ ]）、包含孕期和哺乳期用药信息的指南和教科书都提供了有价值的帮助。

FDA对2015年6月20日之后批准的药物的产品标签要求包括一个关于妊娠的小节，其中提供了关于妊娠暴露登记处的信息、风险总结、临床注意事项、支持数据、哺乳期信息以及是否存在生殖健康问题的信息。2001年6月30日之后批准的处方药需要更新产品标签以满足新要求，并且新要求已逐步实施。2001年6月30日之前批准的药物不必实施新的标签要求，但必须从产品标签中删除妊娠分类。由于之前用于指导临床医生判断孕期药物风险的妊娠风险分类（即A、B、C、D和X类）存在多种局限性，因此只有非处方药（OTC）的产品标签中仍保留风险分类。

总之，确定孕期药物安全性受到数据质量和可采用的研究设计类型的限制。虽然产品标签上的信息可能会提供药物相关的胎儿不良结局风险的大致估计，但为了对孕妇的用药做出决策，有必要仔细评估其他可用的信息来源。

**孕前规划**

妊娠结局受孕妇受孕前的健康状况、生活方式和病史的影响。孕前保健的目标是通过改变所有有生育能力的育龄人群的行为、生物医学和社会风险来促进健康，以确保最佳健康状态并改善妊娠结局。在美国，几乎一半的妊娠是意外怀孕。孕前规划很重要，因为一些行为和暴露在妊娠的第一孕期会给胎儿带来风险，而这通常发生在开始产前护理之前，甚至在发现怀孕之前。表99 - 1列出了一些选定的孕前风险因素、潜在的不良妊娠结局以及管理或预防措施。

最常见的主要先天性异常是神经管缺陷（NTDs）、腭裂和唇裂以及心脏异常。在美国，每年大约有3000例妊娠受到神经管缺陷的影响。有生育潜力的人群补充叶酸可大幅降低其后代患神经管缺陷的发生率。对于之前生育过神经管缺陷婴儿的人群也是如此，因为神经管在妊娠第6周闭合，所以神经管缺陷发生在受孕后的第一个月内。建议在整个育龄期每天至少补充0.4毫克叶酸，因为许多妊娠是计划外的，可能直到第一个月后才被发现。此外，对于神经管缺陷高风险人群，建议从受孕前3个月开始每天补充4毫克叶酸，并持续到妊娠12周，这些高风险人群包括有个人、伴侣或既往妊娠神经管缺陷病史的人。

孕期饮酒和使用某些物质也存在风险（见表99 - 1）。2012年，美国报告的孕妇饮酒、使用某些物质和吸烟的比例分别为8.5%、5.9%和15.9%。ACOG建议应向患者宣传吸烟的风险以及使用尼古丁替代疗法的潜在风险，并且在治疗期间应对患者进行密切监测。孕期使用尼古丁替代疗法可能有助于提高戒烟率，并且从理论上讲，与接触香烟中发现的4000多种化学物质相比，其带来的风险较小。尽管安非他酮在孕期没有相关风险，但Cochrane综述发现，安非他酮并不能提高孕期的戒烟率。伐尼克兰在孕期的安全性和有效性数据有限，但现有数据尚未显示出致畸作用。